Nye midler til behandling af kronisk HBV-infektion har helbredelse i sigte

28. august 2020: Fremskridt i retning af at finde en kur mod kronisk hepatitis B-virus (HBV)-infektion blev præsenteret på dette års Digital International Liver Congress™ (DILC). De seneste resultater fra undersøgelser af flere nye midler, der er designet til at opnå en funktionel helbredelse af denne kroniske leversygdom, blev præsenteret på kongressen for forskere fra hele verden. Selv om mange af disse tidlige forsøg fokuserede på sikkerhed og tolerabilitet, viste de også nogle lovende tegn på fremskridt i bekæmpelsen af HBV-infektion.

Chronisk HBV-infektion fortsætter med at udøve et hårdt pres på verdensplan på trods af, at der findes effektive vacciner og forbedrede behandlinger. To klasser af lægemidler er i øjeblikket godkendt til behandling af HBV: nukleos(t)ide reverse transkriptaseinhibitorer (NRTI’er) og interferon-? Med disse behandlinger kan man opnå virussuppression, men de resulterer sjældent i tab af hepatitis B-overfladeantigen (HBsAg), hvilket anses for at være en “funktionel” helbredelse og er det ambitiøse mål for HBV-behandling. Hidtil har intet enkelt middel eller nogen kombination af behandlinger nået dette mål.

De nye behandlinger, der drøftes på DILC 2020, udnytter nye virkningsmekanismer for at forsøge at bringe os tættere på en helbredelse ved at forstyrre produktionen af virale proteiner som HBsAg, hæmme HBV-kerneproteinet direkte og målrette immunsystemet for at kontrollere HBV.

Målretning af produktionen af virale proteiner

I alt fire undersøgelser, der blev præsenteret på DILC 2020, evaluerede denne strategi for HBV, enten ved hjælp af RNA-interferens (RNAi) eller antisense-oligonukleotider til at hæmme virusets evne til at syntetisere de komponenter, det har brug for for at replikere.

To undersøgelser involverede kombinationen af NRTI’er med nye RNAi-behandlinger: JNJ-3989 (Arrowhead Pharmaceuticals/Janssen) og VIR-2218 (Vir Biotechnology, Inc./Alnylam Pharmaceuticals). I den første undersøgelse blev 40 patienter med kronisk HBV behandlet med NRTI’er plus tre månedlige doser af subkutan (sc) JNJ-3989 (100 mg, 200 mg, 300 mg eller 400 mg). Ved HBsAg nadir opnåede 39/40 (97,5 %) patienter en reduktion på ?1 log10 IU/mL fra HBsAg-værdierne på dag 1, og 22 (56 %) af disse havde vedvarende HBsAg-reduktioner (?1 log10 IU/mL) ca. 9 måneder efter den sidste dosis af JNJ-3989. I det andet igangværende studie fik 24 patienter med kronisk HBV NRTI’er plus to sc-injektioner af VIR-2218 i forskellige doser. En undergruppe af patienter, der fik dosis på 50 mg, opnåede maksimale reduktioner i HBsAg i uge 12 med en gennemsnitlig reduktion på 1,5 log10 IU/mL fra baseline. En gennemsnitlig reduktion fra baseline i HBsAg på 1,0 log10 IU/mL blev opretholdt gennem uge 28 i denne kohorte, og behandlingen blev generelt godt tolereret uden klinisk signifikante ALT-forhøjelser.

To nye antisense-oligonukleotider blev også præsenteret på DILC 2020: ISIS 505358/GSK3228836 (Ionis Pharmaceuticals Inc./GlaxoSmithKline) og RO7062931 (Roche). De gav reduktioner i HBsAg i et klinisk forsøg i en tidlig fase hos patienter med kronisk HBV.

I en fase 2a, randomiseret, dobbeltblind, placebokontrolleret undersøgelse blev doser på 300 mg ISIS 505358/GSK3228836 administreret ved ugentlig sc-injektion til NRTI-naivt udviklede patienter samt patienter, der modtog NRTI’er (N=24). Der blev observeret signifikante reduktioner i HBsAg i begge patientgrupper fra baseline til dag 29. I den NRTI-naive gruppe (n=12) nåede den gennemsnitlige reduktion op på -1,56 log10 IU/mL (p=0,001 vs. placebo). Der blev observeret en større gennemsnitlig reduktion på -2,51 log10 IU/mL i gruppen af NRTI-behandlede patienter (n=5). På tværs af begge behandlingsgrupper havde seks patienter HBsAg-reduktioner >3,0 log10 IU/mL, med niveauer, der faldt under kvantificeringsgrænsen (0,05 IU/mL) hos fire personer.

I et fase 1-studie af RO7062931, et GalNAc LNA antisense oligonukleotid, fik 59 patienter med kronisk HBV-infektion i NRTI-behandling sc RO7062931 i forskellige doser og doseringsintervaller i løbet af en 4-ugers periode. Behandlingen blev godt tolereret, og der blev observeret dosisafhængige reduktioner i HBsAg. Største gennemsnitlige nadir HBsAg-reduktioner på 0,5 log IU/mL blev observeret med den ugentlige RO7062931-doseringsregime på 3 mg/kg.

Målretning af HBV-kerneproteinet

En anden måde at hæmme viruset på er at målrette dets komponentproteiner direkte. Denne strategi blev anvendt i en undersøgelse med 26 patienter med HBeAg-negativ kronisk hepatitis B, som var virologisk undertrykt efter en gennemsnitlig varighed på 4 års NRTI-behandling. I undersøgelsen blev patienterne ud over at opretholde deres NRTI randomiseret til at modtage enten den nye orale HBV-kerneinhibitor, ABI-H0731 (Assembly Biosciences, Inc.) 300 mg en gang dagligt eller placebo i 24 uger. I uge 24 producerede ABI-H0731 en dybere viral undertrykkelse med en stigning i procentdelen af patienter med HBV-DNA

Inducerende immunresponser mod HBV

I de sidste par år er den måde, hvorpå HBV kan unddrage sig det medfødte immunsystems mønstergenkendelseskapacitet, blevet udforsket i stigende grad. Fremme af et mere fuldstændigt immunrespons mod virus er en anden mulig vej til bekæmpelse af vedvarende infektion. Denne strategi blev undersøgt i en fase 2, randomiseret, dobbeltblind, placebokontrolleret undersøgelse, der undersøgte effektiviteten og sikkerheden af 24 ugers behandling med en toll-like receptor 8 (TLR8)-agonist, selgantolimod. 39 viralt undertrykte voksne med kronisk HBV-infektion fik oral selgantolimod 1,5 mg eller 3,0 mg eller placebo en gang ugentligt i 24 uger. Der blev observeret dosisproportionelle stigninger i cytokiner og ændringer i NK-, DC- og CD8+ T-celler. Behandlingen blev godt tolereret, og ved uge 48 havde 5 % et tab af HBsAg og 16 % HBeAg-positive patienter havde opnået HBeAg-tab.

“Udviklingen af nye terapeutika til vedvarende HBV-infektion er i øjeblikket et af de mest dynamiske områder inden for hepatologi,” sagde Dr. Tobias Böttler fra University Hospital Freiburg, Tyskland, og medlem af EASL’s bestyrelse. “Med så mange forskellige tilgange, der viser lovende resultater med hensyn til HBsAg-nedgang og endda HBsAg-tab, ser det ud til, at vi nærmer os udviklingen af en funktionel kur.”

Om The International Liver Congress™

Denne årlige kongres er EASL’s flagskibsbegivenhed, der tiltrækker videnskabelige og medicinske eksperter fra hele verden for at lære om det seneste inden for leverforskning og udveksle kliniske erfaringer. De deltagende specialister præsenterer, deler, debatterer og konkluderer om den nyeste videnskab og forskning inden for hepatologi og arbejder for at forbedre behandlingen og håndteringen af leversygdomme i klinisk praksis. I år afholdes kongressen helt digitalt på grund af den globale sundhedssituation. Den digitale internationale leverkongres Digital International Liver Congress™ 2020 finder sted fra den 27.-29. august 2020. For yderligere oplysninger om deltagelse og tilmelding, besøg https://ilc-congress.eu/.

Om The European Association for the Study of the Liver (EASL)

Siden grundlæggelsen i 1966 er denne non-profit organisation vokset til over 4.500 medlemmer fra hele verden, herunder mange af de førende hepatologer i og uden for Europa. EASL er den førende leversammenslutning i Europa, der har udviklet sig til en stor europæisk sammenslutning med international indflydelse og med en imponerende track record med hensyn til at fremme forskning i leversygdomme, støtte bredere uddannelse og fremme ændringer i den europæiske leverpolitik.

Kontakt

For yderligere oplysninger eller for at tale med en ekspert bedes du kontakte Sean Deans i ILC’s presseafdeling på:

– E-mail: [email protected]

– Telefon: +44 (0) 1444 811099

Sessionsoplysninger

Sessionens titel: Generel session II
Dato og klokkeslæt session: Fredag den 28. august 2020, kl. 13.30-13.45
Moderator: Fredag den 28. august 2020, kl. 13.30-13.45
Moderator: Fredag den 28. august 2020, kl. 13.30-13.45 Edward Gane
Abstrakt: Kortvarig behandling med rna-interferensbehandling, jnj-3989, resulterer i vedvarende hepatitis b-overfladeantigen-supression hos patienter med kronisk hepatitis b, der modtager behandling med nukleos(t)ide-analoger

Sessionstitel: Hepatitis B og D – Lægemiddeludvikling
Sessionsdato og -tidspunkt: Fredag, 28. august 2020, kl. 11.00-11.15
Præsentanter: Fredag, 28. august 2020, kl. 11.00-11.15
Præsentanter: Sektion: Sektionssession: Man-Fung Yuen
Abstracts: Hepatitis B-virus (HBV) overfladeantigen (HBsAg) hæmning med ISIS 505358 hos kronisk hepatitis B (CHB) patienter på stabile nukleos(t)ide analog (NA) regimer og hos NA-naive CHB patienter: fase 2a, randomiseret, dobbeltblind, placebokontrolleret undersøgelse

Sessionstitel: Hepatitis B og D – Lægemiddeludvikling
Dato og tidspunkt for sessionen: Hepatitis B og D – Lægemiddeludvikling
Dato og tidspunkt for sessionen: 1: Fredag 28. august 2020 kl. 11.15-11.30
Præsentanter: Fredag 28. august 2020 kl. 11.15-11.30
Præsentanter: Sektion: Sektionssession: Edward Gane
Abstrakt: Foreløbig sikkerhed og antiviral aktivitet af VIR-2218, et X-targeting HBV RNAi-terapeutikum, i kroniske hepatitis B-patienter

Sessionstitel: Hepatitis B og D – Lægemiddeludvikling
Sessionsdato og -tidspunkt: 11: Fredag 28. august 2020 kl. 11.30-11.45
Præsentanter: Fredag 28: Man-Fung Yuen
Abstrakt: RO7062931 antisense oligonukleotid Fase 1-undersøgelse demonstrerer målinvolvering hos patienter med kronisk hepatitis B på etableret nukleos(t)ide-behandling

Sessionstitel: Hepatitis B og D – Lægemiddeludvikling
Dato og tidspunkt for sessionen: Fredag 28. august 2020 11.45-12.00
Præsentanter: Fredag 28: Scott Fung
Abstrakt: Antiviral aktivitet og sikkerhed af hepatitis B kerneinhibitor ABI-H0731 administreret med en nukleos(t)ide omvendt transkriptasehæmmer hos patienter med HBeAg-negativ kronisk hepatitis B-infektion

Sessionstitel: Hepatitis B og D – Lægemiddeludvikling
Sessionsdato og -tidspunkt: Hepatitis B og D – Lægemiddeludvikling
Sessionsdato og -tidspunkt: 1: Fredag 28. august 2020 kl. 12.00-12.15
Præsentanter: Fredag 28. august 2020 kl. 12.00-12.15
Præsentanter: Sektion: Sektion: Sygdomme: Edward Gane
Abstract: Efficacy and Safety of 24 Weeks Treatment with Oral TLR8 Agonist, Selgantolimod, in Virally-Suppressed Adult Patients with Chronic Hepatitis B: A Phase 2 Study

Author disclosures

Scott Fung har været konsulent for Assembly, Gilead og Spring Bank Pharmaceuticals og har modtaget tale- og undervisningshonorarer fra Gilead.

Edward Gane er medlem af et videnskabeligt rådgivende organ for AbbVie, ALIGOS, Assembly Biosciences, Gilead Sciences, Janssen, Roche og VIR Bio. Han er også medlem af et talerbureau for AbbVie, Gilead Sciences og Mylan.

Man-Fung Yuen har været konsulent for AbbVie, Arbutus Biopharma, Assembly Biosciences, Bristol Myers Squibb, Clear B Therapeutics, Dicerna Pharmaceuticals, Gilead Sciences, GlaxoSmithKline, Janssen, Merck Sharp and Dohme og Spring Bank Pharmaceuticals.

1. Liang TJ, et al. Nuværende og fremtidige behandlinger af hepatitis B: Fra opdagelse til helbredelse. Hepatologi. 2015;62(6):1893-908.

2. Revill PA, et al. At imødegå udfordringen med at udrydde kronisk hepatitis B-infektion. Genes (Basel). 2019;10(4). pii: E260.

3. Yuen MF, et al. Sikkerhed, farmakokinetik og antivirale virkninger af ABI-H0731, en hepatitis B-virus kerneinhibitor: et randomiseret, placebokontrolleret fase 1-studie. Lancet Gastroenterol Hepatol. 2020;5(2):152-66.

4. Ma Z, et al. Interaktion mellem Hepatitis B-virus og Toll-Like-receptorer: Current Status and Potential Therapeutic Use for Chronic Hepatitis B. Vaccines (Basel). 2018;6(1):6.