Abstract
Leukoplakier er den mest almindelige potentielt maligne læsion i mundhulen og kan efter deres kliniske udseende kategoriseres som homogene eller ikke-homogene. Tobak og brug af arecanødder, enten alene eller i kombination, er de mest almindelige risikofaktorer for oral leukoplakia, men nogle orale leukoplakiasygdomme er idiopatiske. Nogle leukoplakias opstår inden for områder med prækanceriseret oral epithelium, hvor keratinocytterne kan være på forskellige stadier af cytogenetisk transformation. Leukoplakias kan uforudsigeligt regrediere, forblive stabile eller udvikle sig til karcinom. Der er større risiko for carcinomatøs transformation af idiopatisk leukoplakia, ikke-homogen leukoplakia og leukoplakia, der påvirker mundbunden; den ventrolaterale overflade af tungen og den maxillære retromolære og tilstødende bløde gane (samlet kaldet højrisikosteder), af leukoplakier med højgrads epitheldysplasi og af leukoplakier, hvor keratinocytterne bærer cytogenetiske ændringer, der er forbundet med carcinomatøs transformation. Selv om der synes at være en vis sammenhæng mellem humant papillomavirus (HPV) og oral leukoplakia, er der kun få beviser for en årsagssammenhæng enten mellem HPV-infektion og oral leukoplakia eller mellem HPV-inficerede leukoplakiske keratinocytter og deres karcinomatøse transformation.
1. Indledning
Leukoplakia er den mest almindelige potentielt maligne læsion i mundhulen . Leukoplaki er et begreb, der beskriver “en hvid læsion af mundslimhinden, som ikke kan karakteriseres klinisk eller mikroskopisk som nogen anden defineret oral sygdomsenhed” . På en workshop afholdt af Verdenssundhedsorganisationen (WHO) i 2005 blev det anbefalet, at oral leukoplaki defineres som “en hvid plak med tvivlsom risiko efter udelukkelse af (andre) kendte sygdomme eller lidelser, der ikke medfører nogen øget risiko for kræft” . Oral leukoplakia skal skelnes fra andre overvejende hvide keratotiske læsioner, herunder friktionskeratose og stomatitis nicotina, som ikke har malignt potentiale .
Omkring 70-90 % af oral leukoplakia er relateret til rygning og brug af arecanødder, enten alene eller i kombination, og der er en direkte sammenhæng mellem hyppigheden og varigheden af cigaret-, pibe- eller cigarrygning og prævalensen af oral leukoplakia . De faktorer, der er involveret i patogenesen af idiopatisk leukoplakia, er ukendte.
Det er imidlertid muligt, at infektion af det orale epithel med humant papillomavirus (HPV) og overdreven indtagelse af alkoholholdige drikkevarer kan være forbundet med oral leukoplakia, men der er kun få beviser for en årsagssammenhæng mellem enten HPV-infektion eller alkohol og oral leukoplakia .
Det er blevet foreslået, at en endelig diagnose af oral leukoplakia skal stilles ved histopatologisk udelukkelse af andre keratotiske orale læsioner, der anerkendes som specifikke enheder, og ved udelukkelse af andre ætiologiske agenser end brug af tobak/arecanødder .
Forfatterne er af den opfattelse, at disse kriterier er urealistisk begrænsende, idet de ignorerer den mulige rolle, som HPV, alkohol, kronisk inflammation og lav grad af kronisk friktionstraume spiller i patogenesen for oral leukoplakia. Med henvisning til WHO’s definition fra 2005 ovenfor er det vanskeligt at forstå, hvordan en sådan definition kan få nogen brugbar aktualitet, da den er så “eksklusiv”, at den ikke efterlader nogen rationel vejledning for den daglige diagnosticering af oral leukoplakia.
2. Oral leukoplakia: Kliniske aspekter
Afhængigt af det kliniske udseende kan oral leukoplakia kategoriseres i to kliniske hovedtyper: homogene og ikke-homogene. Begge typer kan forekomme som en isoleret læsion eller som multiple læsioner. Den leukoplakiske læsion kan variere i størrelse fra et par millimeter til flere centimeter .
Homogen leukoplakia er en ensartet hvid flad plak med en glat eller relativt glat overflade; ikke-homogen leukoplakia kan være nodulær eller verrucøs med en rynket eller bølget overflade eller kan være en blanding af hvide og røde områder kaldet erythroleukoplakia .
Den kliniske fremtoning af oral leukoplakia kan ændre sig over tid. Nogle homogene læsioner kan blive større eller uhomogene, men de fleste orale leukoplakias vil forblive stabile eller regrediere, mens nogle få vil gennemgå carcinomatøs transformation .
Oral erythroplakia, af alle prækancerøse orale læsioner, bærer den største trussel om malign transformation. Den har et fløjlsrødt udseende, og ca. 50 % af alle tilfælde af erythroplakier er allerede pladecellekarcinomater på diagnosetidspunktet. Den erythroplakiske komponent af oral erythroleukoplakia er identisk med erythroplakia .
Proliferativ verrucøs leukoplakia, der enten anses for at være en klinisk undertype af ikke-homogen oral leukoplakia eller for at være en særskilt klinisk enhed, er ikke stærkt forbundet med rygning, er karakteriseret ved multiple leukoplakiske læsioner, der påvirker store områder af det orale epithel, og kan udvikle sig enten til verrucous carcinom eller til pladecellekarcinom . I de fleste tilfælde genkendes proliferativ verrucøs leukoplakia først sent i forløbet, da den i de indledende stadier er identisk med en isoleret leukoplakia .
3. Epidemiologi af oral leukoplakia
Dataene fra epidemiologiske undersøgelser af oral leukoplakia er inkonsekvente, sandsynligvis på grund af forskelle i kriterierne for udvælgelse af tilfælde (hus-til-hus-undersøgelser, hospitalsundersøgelser, alder, køn, race, etnicitet og tobaksbrug) og i metodologi (diagnostiske kriterier, opfølgningstidspunkt, og hvorvidt leukoplakken tidligere er blevet behandlet eller ej) .
Overslagene over den globale prævalens af oral leukoplakia varierer fra 0,5 % til 3,46 %, og over antallet af carcinomatøs transformation af oral leukoplakia fra 0,7 % til 2,9 % . Oral leukoplakia er mere udbredt i Indien, hvor folk ryger og i højere grad end andre steder tygger tobak og arecanødder .
Oral leukoplakia diagnosticeres normalt i den midaldrende alder, og dens prævalens stiger med alderen. Omkring 10 % af de orale leukoplakiasygdomme er idiopatiske, og størstedelen af de resterende 90 % er forbundet med brug af tobak/arecanødder . Mænd er oftere ramt end kvinder, hvilket sandsynligvis skyldes den større forekomst af tobaksforbrug blandt mænd . Buccalslimhinden er påvirket i 25 % af tilfældene, mandibular gingiva i 20 %, tungen i 10 %, mundbunden i 10 %, og andre orale steder tegner sig for resten .
Litteraturen om forholdet mellem race og oral leukoplakia er sparsom. I en sydafrikansk undersøgelse af arkiveret histopatologisk materiale var 86 % af de orale leukoplakiasygdomme fra hvide, 9 % fra sorte og 5 % fra asiater, på trods af at langt størstedelen af sydafrikanerne er sorte . Dette er ikke let at forklare. Når man tager i betragtning, at undersøgelsen var baseret på histopatologisk materiale, kan en forklaring være, at sorte har en tendens til at udskyde søgningen efter lægebehandling, indtil leukoplakien allerede har gennemgået en karcinomatøs transformation, hvorved statistikkerne skævvrides væk fra leukoplakien , eller fordi sorte mennesker i Sydafrika måske ryger mindre end hvide mennesker.
4. Epitheldysplasi og oral leukoplakia
Den rapporterede prævalens af epitheldysplasi i oral leukoplakia varierer fra 5 % til 25 % . Dysplasi er hyppigere i ikke-homogene end i homogene leukoplaki , og det er sandsynligt, at dysplasi er det histopatologiske udtryk for genomiske og molekylære forandringer i et felt af keratinocytter .
Forekomsten af epitheldysplasi er en markør for det maligne potentiale af oral leukoplakia, og risikoen for, at en individuel leukoplakisk læsion udvikler sig til carcinom, øges med stigningen i graden af epitheldysplasi .
Derimod kan nogle dysplastiske orale leukoplakias forblive stabile eller endog regrediere, mens nogle orale leukoplakias uden epitheldysplasi faktisk vil udvikle sig til carcinom . I en undersøgelse udviklede 36 % af de dysplastiske orale leukoplakias sig til pladecellekarcinom, men en betydelig andel på 16 % af de orale leukoplakias uden epitheldysplasi på tidspunktet for den første biopsi udviklede sig også til karcinom . Risikoen for udvikling til karcinom af leukoplakias med moderat og svær dysplasi skønnes at være dobbelt så stor som for oral leukoplakias med simpel epithelial hyperplasi eller med let dysplasi .
Behandling af dysplastisk oral leukoplakia ved excision, ved laser eller ved kryokirurgi eller ved topisk eller systemisk kemoterapi eliminerer hverken risikoen for tilbagefald eller recidiv eller risikoen for carcinomatøs transformation . Den anslåede tilbagefaldsrate for oral leukoplakia kan være så høj som 30 % , og der udvikles pladecellekarcinom på 12 % af de behandlede leukoplakier . I en undersøgelse, der undersøgte mønstret for carcinomatøs transformation af oral leukoplakia og oral erythroplakia, udviklede 36 % af carcinomata sig på samme sted, 49 % på tilstødende steder og 15 % på orale steder, der lå fjernt fra de allerede eksisterende læsioner .
Det fremgår tydeligt af disse data, at nogle tilfælde af behandlede orale leukoplaki er uforudsigeligt bestemt til at vende tilbage eller til at gennemgå karcinomatøs transformation, og at der endnu ikke findes diagnostiske metoder (kliniske, histologiske eller molekylære) til sikkert at identificere disse tilfælde .
Epitheldysplasi i oral leukoplakia er en nyttig markør for risikoen for karcinomatøs transformation og er en vigtig rettesnor for den kliniske behandling . Da dysplasi kan forblive stabil i lange perioder, kan den imidlertid ikke anvendes med sikkerhed som en forudsigelse af carcinomatøs transformation . Da den histologiske udøvelse af gradering af epitheldysplasi desuden er meget subjektiv med lav interpersonel og intrapersonel reproducerbarhed , og da en incisionsbiopsi ikke kan være repræsentativ for en hel læsion , skal en histopatologisk rapport om en hvilken som helst grad af epitheldysplasi eller om fravær af epitheldysplasi ses med forsigtighed.
5. Det naturlige forløb og det maligne potentiale af oral leukoplakia
Progressionen af oral leukoplakia til karcinom er uforudsigelig, men er relativt sjælden med en anslået samlet risiko på mindre end 2% pr. år ; hvis der sker progression, kan det tage nogle få måneder eller mange år . Den carcinomatøse transformation af oral leukoplakia er ikke forudsigeligt forbundet med tobaksrygning , og hyppigheden af carcinomatøs transformation af idiopatisk leukoplakia er højere end for tobaksassocieret leukoplakia .
I befolkninger, hvor rygning, brug af røgfri tobak, omvendt rygning og brug af arecanødder er meget udbredt, opstår de fleste pladecellekarcinomata fra allerede eksisterende leukoplakias; mens de fleste pladecellekarcinomata i befolkninger med en lavere forekomst af disse vaner opstår de novo i normal udseende epitel . Det er blevet antydet, at pladecellekarcinom, der opstår de novo, normalt har et mere aggressivt forløb og en mindre gunstig prognose end pladecellekarcinom, der opstår på baggrund af allerede eksisterende leukoplaki , men en nylig undersøgelse har vist, at der ikke er nogen større forskel . Nogle gange opstår pladecellekarcinom de novo i umiddelbar nærhed af orale leukoplakias .
Uhomogene leukoplakiasier har en større risiko for karcinomatøs transformation (20-25%) end homogene leukoplakiasier (0,6-5%) . De fleste leukoplakias forbliver enten stabile eller vil regrediere . Hvis proliferativ verrucøs leukoplakia betragtes som en særskilt enhed, udvikler de fleste af disse tilfælde sig imidlertid til karcinomer .
Progressionsraten for store orale leukoplakias (>5 mm) og for leukoplakias på steder i munden, der vides at være i størst risiko for udvikling af karcinom (mundbund, ventrolateral overflade af tungen og maxillær retromolar/blød ganes region) er større end for mindre leukoplakias eller for leukoplakias på andre steder i munden . Den øgede risiko for carcinomatøs transformation af oral leukoplakia på højrisikosteder er ikke udelukkende en funktion af graden af dysplasi. Den er også afhængig af endnu ikke definerede karakteristika ved leukoplakiens placering, da hastigheden af carcinomatøs transformation af dysplastiske leukoplakias på højrisikosteder er større end hastigheden af transformation af lige så dysplastiske leukoplakias på andre steder .
Der er beviser, der klart tyder på, at nogle leukoplakias opstår fra cytogenetisk ændrede transformerede keratinocytter inden for felter af prækanceriseret oral epithelium. Keratinocytter i oral leukoplakia viser cytogenetiske ændringer, herunder ændringer i p53-tumorsuppressor-genet, aberrationer i deres DNA-indhold og tab af heterozygotitet (LoH) i kromosomale regioner af kandidat-tumorsuppressorgener . LoH på enten 3p eller 9p forekommer hyppigt i keratinocytter i oral leukoplakia og er forbundet med carcinomatøs transformation af disse læsioner . Yderligere cytogenetiske ændringer i keratinocytterne i det ovenfor nævnte prækanceriserede område kan resultere i udviklingen af en eller flere keratinocytter, der indeholder et komplet sæt cytogenetiske ændringer af en kræftfænotype, og i den efterfølgende udvikling af pladecellekarcinom .
Men nogle prækancerøse orale leukoplakias, hvor der ikke kan påvises cytogenetiske ændringer i keratinocytterne, undergår ikke desto mindre en carcinomatøs transformation . De patogene mekanismer, der medfører en progressiv omdannelse af disse keratinocytter til karcinomatøse celler, er endnu ikke klarlagt. De fleste orale leukoplakiasygdomme er godartede af natur og forbliver stabile eller går tilbage . Disse leukoplakias har sandsynligvis en anden ætiopatogenese end prækancerøse leukoplakias og har sandsynligvis ikke de cytogenetiske karakteristika, som prækancerøse leukoplakias har. Det er imidlertid sikkert, at leukoplakias med malignt potentiale og leukoplakias uden malignt potentiale ikke kan skelnes klinisk.
6. Human papillomavirus og oral leukoplakia
Humane papillomavirus (HPV’er) er strengt epitheliotropiske og inficerer enten kutant eller slimhindepladeepitel, afhængigt af deres genotype . De, der inficerer slimhindeepitelet, er blevet kategoriseret i højrisikotyper (f.eks. HPV-16, 18, 31, 33 og 35) på grundlag af deres epidemiologiske forbindelse med livmoderhalskræft eller i lavrisikotyper (HPV-6, 11, 13 og 32) . Disse kategorier er blevet vedtaget universelt til brug i undersøgelser af den onkogene betydning af HPV-infektion i alle anatomiske regioner i de øvre luft- og fordøjelseskanaler.
Lavrisiko-HPV-genotyper er blevet impliceret i patogenesen af godartede orale proliferative epithellæsioner, pladecellepapillom, almindelig vorte (verrucous vulgaris), condyloma acuminatum og fokal epithelial hyperplasi (Heck-sygdom); mens højrisikotyper er blevet forbundet med prækancerøse og cancerøse orale og oropharyngeale epithellæsioner .
Der er en ekstrem variation i den rapporterede prævalens af HPV-infektion i orale prækancerøse og cancerøse læsioner, der varierer fra 0 % til 100 % . Dette skyldes forskelle i prøveudtagnings- og HPV-detektionsmetoder, forskelle i etnicitet, geografisk placering og stikprøvestørrelse af de undersøgte personer og uhensigtsmæssig gruppering af forskellige læsioner fra forskellige anatomiske steder i de øvre luft- og fordøjelseskanalers slimhinde .
Mange undersøgelser, der undersøger sammenhængen mellem HPV og pladecellekarcinom i de øvre luft- og fordøjelseskanalers slimhinde, anvendte PCR-teknikker til påvisning af HPV-DNA uden også at kvantificere DNA-viralbelastningen. PCR kan påvise ekstremt små DNA-fragmenter, som kan repræsentere enten kontaminering af prøven eller biologisk ubetydelig HPV-infektion . Disse fund er blevet rapporteret, som om de var patogent signifikante.
Hvad enten disse fund er legitime eller skyldes uoverensstemmelser og fejl i metodologien, er flere HPV-genotyper blevet påvist i prækancerøse orale læsioner. Højrisiko-HPV-genotyper, især HPV-16, er blevet rapporteret som værende de mest udbredte i orale leukoplakiasygdomme, herunder proliferativ verrucøs leukoplakia . I andre rapporter er der tale om lavrisiko- og ikke højrisiko-HPV-genotyper i oral leukoplakia , og andre rapporter hævder, at oral leukoplakia er co-inficeret med en række HPV-genotyper . I en metaanalyse af data fra 94 undersøgelser af i alt 4 580 prøver fastslog Miller og Johnstone, at sandsynligheden for påvisning af HPV i prækancerøse orale læsioner er 2-3 gange større og i oralt pladecellekarcinom 4-5 gange større end i normal oral slimhinde. Prævalensen af HPV i normal mundslimhinde, i ikke-dysplastiske leukoplakias, i dysplastiske leukoplakias og i andre prækancerøse intraepitheliale orale neoplasmer og i oralt pladecellekarcinom er sandsynligvis henholdsvis 10 %, 20,2 %, 26,2 % og 46,5 % .
Dette tyder på, at der kan være en vis sammenhæng mellem HPV-infektion og orale prækancerøse og kræftlæsioner. Da E6- og E7-onkoproteiner fra højrisiko-HPV-genotyper har kapacitet til at formidle carcinomatøs transformation af inficerede keratinocytter ved at inaktivere cellulære p53- og Rb-tumorsuppressorveje , kan HPV spille enten en onkogen eller en co-onkogen rolle i nogle HPV-inficerede prækancerøse og cancerøse epitheliale neoplasmer .
Faktisk har HPV-16 vist sig at være kausalt forbundet primært med pladecellekarcinom i ganen i en undergruppe af personer, der er yngre, forbruger mindre tobak, er mere involveret i højrisiko seksuel adfærd (stort antal seksuelle partnere i hele livet og praktiserer oral-genital sex), har højere HPV-16 serumantistoftiter og har en bedre sygdomsfri overlevelse og samlet overlevelsesrate end personer med HPV-cytonegativt oropharyngealt pladecellekarcinom . Cellerne i HPV-cytopositive oropharyngeale karcinomer hos disse personer har en særlig molekylær profil . Cellerne i pladecellekarcinom, der er kausalt forbundet med HPV, udtrykker E6/E7-onkoproteiner. De udviser ofte viral integration i det cellulære genom med tilstedeværelsen af et intakt E6-gen. De udviser høj virusbelastning, nedsat ekspression af Rb-proteiner, funktionel overekspression af p16 INK4A, umuteret p53-gen, og tab af heterozygotitet (LoH) på kromosomale loci 3p, 9p og 17p er sjældent . I modsætning hertil er HPV-cytonegativt oropharyngealt pladecellekarcinom karakteriseret ved p53-genmutationer, ved hyppig LoH på 3p, 9p og 17p, ved nedsat niveau af p16INK4A og ved normale eller forhøjede niveauer af Rb-proteiner .
Den seneste metaanalyse og omfattende undersøgelser viser ringe eller ingen årsagssammenhæng mellem HPV og oralt pladecellekarcinom i modsætning til den stærke sammenhæng mellem HPV og oropharyngealt pladecellekarcinom . HPV-16 cytopositive orale pladecellekarcinomer er karakteriseret ved en lav virusbelastning, ved sjældent viral integration, og kræftcellerne indeholder sjældent aktivt transkriptionelt E6/E7 mRNA . Det er dog muligt, at i HPV-cytopositive orale pladecellekarcinomer, der ikke udtrykker E6/E7 mRNA, kan E6/E7-onkoproteinerne meget vel have deltaget eller have haft en komplementær rolle i den oprindelige transformation, men derefter udfaset .
Med oropharynxkarcinom som model er en kausal sammenhæng mellem HPV og kræftdannelse i oralt epitel sandsynligt, hvis cellerne i læsionen indeholder HPV-DNA, der udtrykker E6 og/eller E7 mRNA , hvis der er viral integration i det cellulære genom , og hvis der er en høj viral belastning (>1 kopi pr. celle). Der kan udledes en begrænset biologisk betydning af virussen i transformationsprocessen, hvis der er et lavt antal kopier (<1 kopi pr. celle), eller hvis der ikke er nogen transkriptionel aktivitet af E6 og/eller E7 mRNA . Selv om integration af HPV-DNA i det cellulære genom er en stærk indikation af virusets onkogene potentiale, er det imidlertid blevet påvist, at transkription af HPV-16 E6/E7 mRNA forekommer i oropharyngealt karcinom uden integration af viralt DNA, idet viruset er i episomal form .
Det er veletableret, at ikke-homogene leukoplakias hyppigere undergår maligne transformationer end homogene leukoplakias, men det ser ud til, at HPV findes hyppigere i homogene end i ikke-homogene leukoplakias . Ikke desto mindre er HPV’s rolle i patogenesen af oral leukoplakia og i dens udvikling til karcinom uklar, da der er en lav virusbelastning i HPV-cytopositive prækancerøse og cancerøse orale læsioner, og der findes sjældent viral integration . Det er muligt, at HPV-DNA i oral leukoplakia og i oral pladecellekarcinom kan være onkogent ubetydeligt. Alternativt kan HPV have superinficeret keratinocytter, der allerede oprindeligt er transformeret, og kan således additivt eller synergistisk fremme senere stadier af transformationen .
Det vides kun lidt om E6- og E7-proteinerne fra lavrisiko-HPV, enten med hensyn til deres rolle i patogenesen af HPV-inficerede orale leukoplakias, eller med hensyn til deres rolle i den carcinomatøse transformation af nogle leukoplakias. Det er muligt, at E6- og E7-proteiner af lavrisiko-HPV-typer, der findes i oral leukoplakia, ligesom i andre HPV-associerede benigne proliferative orale epithellæsioner kan stimulere suprabasale postmitotiske inficerede keratinocytter til at komme tilbage i S-fasen af cellecyklusen, hvilket resulterer i epithelproliferation og forstyrret modning, uden at forårsage den genomiske ustabilitet, der muligvis er forbundet med efterfølgende celletransformation. Denne mekanisme kan være medbestemmende for udviklingen af leukoplaki, men der er ingen konkrete beviser for dette.
7. Behandling
Da oral leukoplakia er potentielt malignt, og da nogle leukoplakias uforudsigeligt vil udvikle sig til karcinom, bør alle orale leukoplakias ideelt set behandles. Når der er tale om to eller tre tilgængelige afgrænsede læsioner, er den foretrukne behandling kirurgisk excision. Ved multiple eller store leukoplakias, hvor kirurgisk behandling er upraktisk, fordi den vil medføre uacceptable deformationer eller funktionsnedsættelser, kan behandlingen ske ved hjælp af kryokirurgi, laserkirurgi eller ved anvendelse af aktuelt bleomycin. Uanset læsionens omfang eller behandlingsmetoden vil leukoplakias imidlertid i op til 30 % af de behandlede tilfælde vende tilbage, og behandlingen kan ikke forhindre, at nogle leukoplakias udvikler sig til pladecellekarcinom .
Idiopatisk leukoplakia, ikke-homogen leukoplakia, leukoplakia, der påvirker højrisikosteder i munden, og leukoplakia, der viser moderat eller svær grad af epitheldysplasi, og især leukoplakias, hvor en kombination af disse faktorer påvirker risikoen for karcinomatøs transformation, bør behandles aggressivt. Enhver ændring i farve, tekstur eller størrelse og forekomst af yderligere leukoplakias på nye orale steder er en forhåndsadvarsel om muligheden for carcinomatøs transformation.
8. Resumé
Leukoplakier er den mest almindelige potentielt maligne læsion i munden. Den kan uforudsigeligt regrediere, kan forblive stabil eller kan gennemgå karcinomatøs transformation. De leukoplakias, der er engageret i et kræftforløb, opstår højst sandsynligt inden for et felt af prækanceriseret epitel bestående af keratinocytter på forskellige stadier af cytogenetisk transformation. Dette kan forklare den høje recidivfrekvens af oral leukoplakia på trods af behandling, og hvorfor nogle leukoplakias udvikler sig til karcinom.
Mange undersøgelser har rapporteret om tilstedeværelsen af HPV-DNA i oral leukoplakia. Der er imidlertid ikke tilstrækkelig dokumentation til at bevise nogen tilfældig sammenhæng hverken mellem HPV og udviklingen af oral leukoplakia eller mellem HPV og udviklingen af oral leukoplakia til karcinom. Arten af forbindelsen mellem HPV-infektion og oral leukoplakia er endnu ukendt.