DISCUSSION
AJCC vedtog formelt TNM-klassifikationen af gastrisk cancer i 1970. En arbejdsgruppe bestående af syv institutioner fra Nordamerika og Hawaii påviste, at dybden af tumorinvasionen (T), placeringen af perigastriske lymfeknudemetastaser (N) og tilstedeværelsen eller fraværet af fjernmetastaser (M) forudsagde udfaldet signifikant hos 1241 patienter med resected gastrisk cancer. 2 Definitionerne af T og M har været ret konsekvente, men den universelle accept af TNM-systemet er blevet kvalt, primært på grund af uenighed om definitionen af N-stadiet. Det japanske forskningsselskab for mavekræft definerede perigastriske og regionale lymfeknuder ved hjælp af et nummereringssystem (1 til 16), der først blev offentliggjort i 1962 i General Rules for Gastric Cancer Study (Generelle regler for mavekræftundersøgelser). Disse regler, der er baseret på omhyggelig dokumentation af mavekræfts progression, er ikke blevet anvendt i stor udstrækning i Nordamerika 9 og blev først offentliggjort på engelsk i 1995. 3 Et forsøg på at forenkle det japanske system fra japanske kirurgers side er ikke slået igennem i Japan. 10 I 1982 blev UICC og AJCC enige om at definere pN1 som 3 cm eller mindre fra det primære og pN2 som større end 3 cm fra det primære eller nodale metastaser langs navngivne blodkar, i overensstemmelse med JCGC. Det blev foreslået i 1995 under den første internationale mavekræftkongres i Kyoto, at pN-stadiet skulle defineres ud fra antallet af metastaserende lymfeknuder for at opnå et enkelt ensartet stadieinddelingssystem.
Revisionen i 1997 af UICC 5 og AJCC 4 TNM-klassifikationen ændrede definitionen af N-stadiet til at afspejle antallet af involverede knuder: N1 har 1 til 6 metastaserende regionale knuder, N2 7 til 15, og N3 mere end 15. I denne undersøgelse sammenligner vi nøjagtigheden af dette nye TNM-stadiesystem på en stor kohorte af nordamerikanske mavekræftpatienter, der er behandlet på en enkelt institution.
Seks hundrede femogtredive af vores patienter havde lymfeknudemetastaser (61 %). Dette er højere end nogle har rapporteret 11,12 og afspejler sandsynligvis den større procentdel af tumorer placeret i den proximale og hele mavesækken (51,8%), som er mere tilbøjelige til at være knudepositive.
Vi fandt, at det nye TNM-system fra 1997 resulterede i bedre homogenitet i overlevelsen end det gamle system fra 1988. Af de 402 patienter, der blev klassificeret som N1 ved TNM-systemet fra 1988, blev 23 % opskaleret til enten N2 (n = 82; 7-15 positive knuder) eller N3 (n = 9; >15 positive knuder) ved det nye system. Af de 233 patienter i 1988 N2-gruppen blev 59 % af patienterne ændret til enten N1 (n = 81; 1-6 positive knuder) eller N3 (n = 56; >15 positive knuder). Medianoverlevelsen for de 402 1988 N1-patienter fra 1988 blev underopdelt i tre signifikant forskellige grupper, når de blev omdefineret i henhold til 1997 N-stadiet. Lignende resultater er blevet rapporteret fra Tyskland 12 og Japan 13-15, hvor den nye N-klassifikation fra 1997 var klart overlegen i forhold til enten UICC/AJCC 1992 N- eller JCGC N-systemerne, som begge er baseret på placeringen af lymfeknudemetastaser.
Kombination af T og N til AJCC-stadiet havde bemærkelsesværdigt lille effekt på stadiumfordelingen af vores patienter, uanset hvilket klassifikationssystem der blev anvendt. Forskelle mellem de to systemer blev kun tydelige, når overlevelsen blev analyseret for de senere stadier. Stade IIIA 5-års overlevelsesraten steg med det nye AJCC stadieinddelingssystem fra 1997 sammenlignet med systemet fra 1988 fra 23,7 % til 31,7 %. Stadium IIIB faldt fra 16,7 % til 9 %, hvilket resulterede i en bedre stratificering af overlevelsen i stadium III med det nye system.
Fem- og 10-års overlevelsesrater var stort set uændrede mellem de to systemer for stadier IA til II, selv om inden for stadium II var dødeligheden som følge af sygdom betydeligt højere for T2N0-patienter end for T1N2-patienter, når N blev defineret ved TNM-definitionen fra 1988. Denne forskel var ikke tydelig, når TNM-stadiet fra 1997 blev anvendt, hvilket resulterede i bedre homogenitet mellem TNM-undergrupperne i stadie II.
Flere centre er begyndt at anvende og sammenligne 1997-stadiesystemet med tidligere versioner af AJCC-, UICC- og JCGC-klassifikationer. 11,12-16 Roder et al 12 offentliggjorde en omhyggelig analyse af 477 knudepositive patienter, der blev behandlet i den tyske Gastric Cancer Study, og fandt, at N-stage-overlevelsen, når den blev defineret ud fra antallet af knuder, ikke blev ændret, når der blev taget hensyn til knudernes placering. Hayashi et al 11 sammenlignede det nye UICC TNM-stadiesystem fra 1997 med det japanske system fra 1993, som inddeler N i fire grupper efter sted. De fandt, ligesom vi, at overlevelsen som bestemt af placeringen af perigastriske knuder blev yderligere stratificeret i tre forskellige grupper efter antallet af positive knuder. Kodera et al 16 anvendte også TNM-klassifikationen fra 1997 på 493 japanske patienter, som alle havde gennemgået D2- eller D3-resektioner, og de konkluderede, at antallet af knuder var en stærk prognostisk indikator, som burde erstatte N-kategorierne i JCGC. Antallet af undersøgelser, der konkluderer, at N-stadiering baseret på antallet af positive knuder er overlegen i forhold til N-stadiering baseret på antal, er stigende.
Den prognostiske betydning af at vurdere antallet af involverede knuder har været værdsat i nogen tid. 17-21 Da antallet af positive knuder er en kontinuerlig variabel, varierer definitionen af signifikante prognostiske cutoffpunkter fra center til center på grund af patientpopulationens unikke karakteristika. Shiu et al 22 fandt, at mere end tre positive knuder signifikant sænkede medianoverlevelsen og uafhængigt forudsagde et dårligt resultat efter kurativ resektion. Vi fandt for nylig også, at overlevelsen falder betydeligt, når der er flere end tre positive knuder involveret (data ikke vist). Jatzko et al 23 foreslog en til tre som en grænseværdi for N1, fire til seks for N2, og mere end seks for N3. Lee et al 24 fastslog, at mere end 4 var et signifikant skæringspunkt og anbefalede, at 1 til 3 positive knuder betegner N1, 4 til 10 for N2 og mere end 10 for N3. Ved hjælp af log-rank-teststatistik med to stikprøver til at identificere de optimale grænseværdier for antallet af involverede regionale lymfeknuder fandt Roder et al 12 de tre homogene undergrupper, som i øjeblikket definerer UICC/AJCC’s N-stage-definition. Vores resultater understøtter den stærke prognostiske værdi af at anvende 1 til 6 positive knuder som N1, 7 til 15 som N2 og mere end 15 som N3.
Kvaliteten af N-stadieringen har varieret, både hvad angår kirurgisk teknik og patologens håndtering af prøven. Optælling af antallet af positive knuder synes mindre kompliceret og ukompliceret, men overholdelse af reglerne i UICC/AJCC TNM-klassifikationen fra 1997 vil stadig kræve store ændringer. Flere vestlige centre rapporterer ikke antallet af positive lymfeknuder, og mange af dem lever ikke op til det nye minimumskrav til lymfeknuder. Faktisk fik 23 % af vores patienter undersøgt færre end de krævede 15 lymfeknuder, selv om mange af dem havde gennemgået en resektion før 1991.
Indvirkningen af at undersøge 15 eller flere lymfeknuder på AJCC-stadiet fra 1997 var slående. Overlevelsen steg signifikant for stadier II, IIIA og IIIB. Overlevelsesraten for stadium IIIA steg fra 19 % til 31,4 %, når den blev grupperet efter antallet af undersøgte lymfeknuder; stadium IIIB steg fra 4 % til 11 %. Da 36 % af patienterne i undersøgelsen var i stadium IIIA eller IIIB, vil ændringer i overlevelsen af denne størrelsesorden påvirke fortolkningen af behandlingsresultaterne betydeligt. Dette indikerer sandsynligvis en stadiumvandring, fordi 52 % af dem med 14 eller færre undersøgte knuder havde en D2- eller større lymfadenektomi, og yderligere 17 % havde en D1- plus dele af en D2-dissektion. Bunt et al 25 understregede, at omfanget af lymfeknude-dissektionen og grundigheden af patologens undersøgelse af prøven tilsammen er afgørende for antallet af lymfeknuder, der i sidste ende udtages. Det er klart, at teknikker som f.eks. fedtafrensning 26 kan øge antallet af knuder, og at en stigning i antallet af knuder vil øge antallet af positive knuder, hvilket vil ændre stadiet. Kodera et al 16 forsøgte at illustrere virkningen af at udføre mindre end en D2-lymfadenektomi på den nye TNM-klassifikation ved at anvende den nye klassifikation på JCGC-niveau 1-knuder, der er udtaget efter en D2- eller D3-lymfadenektomi, idet der ikke blev taget hensyn til oplysninger fra niveau 2-knuder. Femårsoverlevelsesraten blev forværret for alle tre N-stadier. De 13 patienter, der blev klassificeret som N0, havde springmetastaser til niveau 2, som ville være blevet overset, hvis der var blevet foretaget en D1-dissektion, hvilket indikerer indflydelsen af stadiemigration. Da enhver overlevelsesfordel ved D2-lymfadenektomi blev opvejet af stigningen i antallet af kirurgiske dødsfald, er det usandsynligt, at kirurger, der i øjeblikket udfører en D1-lymfadenektomi, vil ændre sig. Ved at fastsætte et minimumsantal knuder, der skal undersøges, begynder man at løse dette problem.
Den samlede overlevelsesrate for denne patientgruppe var 47 % efter 5 år. Overlevelsen baseret på TNM-klassifikationen fra 1997 resulterede i overlevelsesresultater, der mere nærmer sig dem, der er rapporteret fra Japan og specialiserede centre i Europa. Multivariat analyse bekræftede, at efter en R0-resektion er T- og N-stadie og tumorens sted stærke uafhængige prædiktorer for overlevelse.
Sammenfattende er 1997 pN-stadiedefinitionen en mere homogen og mere bredt anvendelig klassifikation af AJCC-stadie end tidligere klassifikationer. Antallet af involverede knuder afspejler mere præcist sygdomsbyrden og skulle være mere reproducerbart, forudsat at antallet af undersøgte knuder standardiseres. Nordamerikanske centre bør bestræbe sig på at sikre, at alle patienter, der gennemgår en R0-resektion for mavekræft, gennemgår en histopatologisk undersøgelse af mindst 15 lymfeknuder. Der kan så opnås en nøjagtig stadieinddeling, og en sammenlignende analyse af resultaterne bør være mulig.