ADAPTIV EVOLUTION INDUCERET AF DEN MENNESKELIGE KULTUR
Der er ingen tvivl om, at landbruget og dets fortsatte udvikling i høj grad har ændret menneskets miljø. Miljøforandringer fremkalder ofte en adaptiv evolution, og mennesket er ingen undtagelse. Jeg vil først illustrere dette ved hjælp af eksempler på menneskets udvikling som reaktion på smitsomme sygdomme. Landbruget ændrede menneskets miljø på mange måder, men to vigtige ændringer var i antallet af mennesker og i deres lokale befolkningstæthed. Siden udviklingen af landbruget er den menneskelige befolkning vokset på en omtrent eksponentiel måde. Landbruget medfører en mere stillesiddende livsstil, og folk har brug for at bo tæt på deres marker. Som følge heraf resulterede selv de tidlige landbrugssystemer i store stigninger i den lokale mennesketæthed. Kombinationen af det øgede antal mennesker og den øgede lokale befolkningstæthed skabte et nyt demografisk miljø, som var ideelt for spredning af smitsomme sygdomme. På denne måde øgede landbruget betydningen af infektiøse agenser som selektive faktorer i den menneskelige evolution. Et godt eksempel på dette ses i Wiesenfelds pionerarbejde.5 Det malaysiske landbrugssystem, der først blev udviklet i Sydøstasien, gør i vid udstrækning brug af rodfrugter og træafgrøder, der er tilpasset våde, tropiske miljøer. De malayo-polynesisk talende folk, der udviklede dette landbrugssystem, blev også fremragende søfolk, som koloniserede mange øer, herunder øen Madagaskar ud for Afrikas østkyst for omkring 2000 år siden. Det malaysiske landbrugssystem blev senere overtaget af Bantu-talende folk på det afrikanske fastland for ca. 1500 år siden og spredte sig hurtigt i de våde, tropiske områder af dette kontinent. I de intakte regnskove i Afrika er malaria en sjælden sygdom, men i de områder, hvor det malaysiske landbrugskompleks blev indført, blev malaria udbredt. Det øgede antal og den øgede befolkningstæthed gjorde det muligt for flere personer at blive smittet på et givet tidspunkt og for smittede personer at være tæt på ikke-smittede personer, hvilket igen øgede sandsynligheden for overførsel af malaria via myggene. På grund af landbruget blev malaria et vigtigt smitstof i denne og andre menneskelige befolkninger og dermed et vigtigt selektivt middel. Resultatet er, at de menneskelige befolkninger begyndte at tilpasse sig til malaria via naturlig selektion. I Afrika syd for Sahara var en af de vigtigste tilpasninger, at den naturlige selektion øgede hyppigheden af seglcelleallelen på hæmoglobin β-kæden locus, som giver resistens over for malaria hos personer, der er heterozygote for seglcelleallelen. Lignende selektive kræfter blev indført overalt, hvor landbruget skabte betingelserne for at gøre malaria til en vedvarende, epidemisk sygdom, og de menneskelige befolkninger tilpassede sig til gengæld til malaria ved at øge hyppigheden af en række alleler på mange forskellige loci, herunder de forskellige thalassemier og glukose-6-fosfat-dehydrogenase-mangelalleler ud over seglcellealleler.4 Med hensyn til antallet af berørte mennesker udgør disse anti-malariatilpasninger alene den store del af de klassiske mendelske genetiske sygdomme, der rammer menneskeheden. Andre mendelske genetiske sygdomme er også blevet anset for at være udvalgt som tilpasninger til menneskeskabte miljøer. F.eks. har Ashkenazi-jødiske befolkninger en høj frekvens af sygdomsalleler på fire forskellige genetiske loci – Tay-Sachs, Gaucher, mucolipidose type IV og Niemann-Pick – som alle resulterer i defekter i sphingo-lipidlagring. Motulsky6 opstillede den hypotese, at alle disse fire genetiske sygdomme repræsenterer tilpasninger til tuberkulose, som på sin side blev et vigtigt selektivt middel på grund af dannelsen af ghettoer, selv om denne hypotese fortsat er kontroversiel7 . Uanset hvad er der ingen tvivl om, at de fleste genetiske sygdomme hos mennesker skyldes naturlig selektion, der tilpasser menneskelige populationer til infektiøse agenser, hvis selektive betydning blev forstærket, ikke formindsket, af den kulturelle evolution.8
Trods fremskridtene i moderne medicin er infektiøse agenser stadig en vigtig selektiv agent hos mennesker i dag. Malarias svøbe er ikke forsvundet, og hver uge dør 20.000 mennesker af malaria.9 I takt med at den menneskelige befolkning er vokset, har vi desuden ændret vores miljø ved at trænge ind på flere og flere andre arters levesteder. Resultatet har været, at mange smitsomme sygdomme hos andre arter har fået stadig større chancer for at inficere mennesker, og nogle af disse smitsomme agenser på tværs af arter har med succes tilpasset sig til mennesker som værter. Disse kulturelt betingede miljøændringer har skabt et helt nyt område af sundhedsmæssig bekymring: nye smitsomme sygdomme. Et af de mere dramatiske nylige eksempler har været udviklingen af HIV fra SIV, et retrovirus, der inficerer andre primater som f.eks. chimpanser.10 Den vellykkede tilpasning af HIV til mennesker har til gengæld skabt en selektiv kraft for mennesker til at tilpasse sig HIV, hvilket vi faktisk kan observere i de nuværende menneskelige populationer.11,12
Som ovenstående eksempler viser, har menneskets kulturelle udvikling ikke forhindret menneskelige populationer i at tilpasse sig til smitsomme sygdomme, men har snarere højst sandsynligt intensiveret menneskets adaptive udvikling til smitsomme sygdomme. Det samme gælder også for systemiske sygdomme. Snarere end at være en evolutionær arv fra stenalderen er der meget der tyder på, at de gener, der ligger til grund for risikoen for mange almindelige systemiske sygdomme, blev udvalgt for deres virkninger efter udviklingen af menneskeligt landbrug. En af de mest almindelige systemiske sygdomme, der plager mennesker i dag, er type II-diabetes, som stiger med alarmerende hastighed. Denne stigning er så hurtig, at den ikke kan skyldes evolutionære ændringer i den menneskelige befolkning, men snarere miljømæssige ændringer, såsom ændringer i kost og livsstil.13 Ikke desto mindre kan type II-diabetes og mange andre systemiske sygdomme stadig afspejle virkningen af adaptiv evolution i den nyere menneskelige historie.
Den idé, at gener, der prædisponerer et individ for type II-diabetes, kan repræsentere nyere adaptiv evolution, blev først foreslået af Neel14 som “thrifty genotype hypothesis”. Denne hypotese postulerer, at de samme genetiske tilstande, der prædisponerer til diabetes, også resulterer i en hurtig insulinudløser, selv når fænotypen af diabetes ikke er udtrykt. En sådan hurtig udløsning er fordelagtig, når individer periodisk lider af hungersnød, da den vil minimere det renale tab af glukose og resultere i en mere effektiv udnyttelse af fødevarerne. Når der er mere rigeligt med mad, vil selektionen mod disse genotyper være mild, fordi alderen for indtræden af den diabetiske fænotype typisk er efter de fleste formeringer, og fordi de sukkerrige og kalorierige diæter, der findes i moderne samfund, og som er med til at udløse den diabetiske fænotype, er meget ny i menneskets udviklingshistorie.
Da Neel fremsatte denne hypotese, vidste man kun lidt om genetiske faktorer, der ville prædisponere et individ for diabetes, men mange genom-dækkende associationsundersøgelser har nu identificeret flere genetiske loci, der har sådanne prædisponerende alleler.15 Desuden er der nu foretaget flere befolkningsundersøgelser, der viser, at forekomsten af diabetes i et nuværende miljø med en kost med højt kalorieindhold er højere i befolkninger med en nyere historie med udsættelse for hungersnød eller kalorierestriktiv kost.16-19 For eksempel var Pima-indianerne i det amerikanske sydvestlige USA tidligere jægersamlere og landmænd, der brugte kunstvanding til at dyrke en række forskellige grupper, men hovedsageligt majs. De boede imidlertid i en tør del af landet, og deres majsbaserede landbrugssystem var udsat for periodiske fiaskoer i tørkeperioder. Dette blev forstærket i slutningen af det nittende århundrede, da europæisk-amerikanske immigranter omledte hovedvandløbene i de floder, som Pimas brugte til kunstvanding, hvilket resulterede i udbredt sult. Med sammenbruddet af deres landbrugssystem blev de overlevende Pimas afhængige af en diæt, som regeringen gav dem, og som bestod af fedtholdige, stærkt raffinerede fødevarer. I dag lider 37 % af de voksne Pima-indianere og 54 % af kvinderne af type 2-diabetes, hvilket er en af de højeste forekomster, der er kendt i menneskelige befolkninger.19 Et andet eksempel er den menneskelige befolkning på den mikronesiske ø Nauru.17,18 Nauruerne har været udsat for to ekstreme anfald af naturlig selektion for sparsomme genotyper i deres nyere historie. For det første blev deres befolkning grundlagt af mennesker, der foretog flere uger lange kanoture mellem øerne. I talrige dokumenterede eksempler på sådanne langvarige kanoture døde mange rejsende af sult. For det andet adskilte nauruanerne sig fra de fleste andre stillehavsøboere på grund af deres ekstreme sult og dødelighed under Anden Verdenskrig. Begge disse episoder ville have resulteret i en stærk selektion for sparsommelige genotyper. Efter Anden Verdenskrig indgik et eksternt mineselskab en lukrativ aftale med nauruanerne om rettighederne til den fosfatrige fugleguano. Med deres nyfundne rigdom blev der rigeligt med raffinerede fødevarer. I dette nye kostmiljø lider ca. 28 % af den voksne befolkning af type 2-diabetes, mens diabetes i den foregående generation var stort set ukendt.
De observationer, der er opsummeret ovenfor, støtter hypotesen om den sparsomme genotype, men det måske stærkeste bevis kommer fra udviklingen af analysemetoder, der kan påvise tilstedeværelsen af nyere positiv selektion for en allel ved den signatur, som en sådan selektion efterlader i den genomiske region omkring en udvalgt variant. Flere af de alleler, der prædisponerer for diabetes, har en betydelig signatur af nylig positiv selektion, især i de populationer, der er mest modtagelige for diabetes.20-23 Disse observationer viser direkte, at de genetiske risikofaktorer for diabetes er blevet begunstiget af naturlig selektion i menneskets nyere udviklingshistorie. Desuden har de samme nye analysemetoder afsløret et stort antal andre gener, der har været udsat for intens positiv selektion hos mennesker, og som er relateret til nyere kulturelle ændringer, især inden for landbruget.24
Interessant nok er der ingen overbevisende beviser for, at fødevaresamfund og landbrugssamfund adskiller sig i hverken hyppighed eller alvorlighed af fødevaremangel.25 Den matematiske teori bag sådanne sporadiske selektive episoder viser imidlertid, at forhøjelsen af frekvensen af sådanne prædisponerende alleler er stærkest lige efter fødevaremanglen og bør aftage med tiden.26 Følgelig er hungersnød i stenalderen en usandsynlig forklaring på de nuværende høje frekvenser af disse alleler. Desuden ville hungersnød i stenalderen ikke forudsige det observerede mønster med de højeste frekvenser af disse alleler i nuværende populationer, som har været udsat for alvorlig fødevaremangel i den seneste tid. Desværre er hypotesen om den sparsomme genotype ofte blevet fremstillet som et eksempel på tidligere tiders tilpasning til en palæolitisk livsstil25,27 på trods af, at Neel, ophavsmanden til hypotesen, brugte eksempler på befolkninger, der har været udsat for fødevaremangel i nyere tid, såsom Pima-indianerne, som den primære støtte for hypotesen.19 Derfor tyder både observationer og teori på, at sparsomme genotyper er til stede i nuværende menneskelige populationer som en tilpasning til nyere begivenheder og ikke er en arv fra den menneskelige evolution, der er stoppet i den palæolitiske stenalder.
Den sparsomme genotype er blevet udvidet og anvendt på de genetiske risikofaktorer, der prædisponerer individer for mange andre almindelige systemiske sygdomme, såsom koronararteriesygdom,28,29 metabolisk syndrom,27 og hypertension.27 Således kan de fleste af de almindelige systemiske sygdomme hos mennesker meget vel være hyppige på grund af naturlig selektion, der har virket i nyere, endog historisk, tid. Vores kultur udgør et miljø, der fremkalder naturlig udvælgelse hos mennesker. Der foregår derfor en adaptiv evolution i moderne menneskelige populationer, og meget af denne nylige menneskelige evolution har direkte indflydelse på forekomsten af infektiøse, genetiske og systemiske sygdomme hos mennesker.