I årtier har det været almindeligt antaget, at serotonin spiller en vigtig rolle i reguleringen af gastrointestinale funktioner (GI), se Gershon og Tack (2007). Denne tro er baseret på et stort antal forskellige fund. Disse omfatter den velkendte observation, at det meste af kroppens serotonin syntetiseres og lagres i tarmen, tilstedeværelsen af mange forskellige serotoninreceptorer i tarmvæggen og et væld af observationer af ændret intestinal adfærd efter behandling med eksogene agonister og antagonister. På trods af et bjerg af beviser har det imidlertid været vanvittigt svært at identificere serotonins faktiske roller i GI-tarmkanalen.
Grundene til denne fiasko omfatter, at der er både neurale og slimhindekilder af serotonin i tarmen og den udbredte og overlappende fordeling af specifikke serotoninreceptorsubtyper. Som et eksempel udtrykker Dogiel type II-neuroner, der sandsynligvis er intrinsiske sensoriske neuroner (eller intrinsiske primære afferente neuroner Furness et al., 2004), 5-HT3-receptorer, 5-HT1A-receptorer, 5-HT4-receptorer og 5-HT7-receptorer (Neal og Bornstein, 2006). Andre myenteriske neuroner udtrykker 5-HT3- og 5-HT4-receptorer, og der er stærke beviser for, at 5-HT3-receptorer medierer hurtige excitatoriske synaptiske potentialer i nogle enteriske neuroner (Zhou og Galligan, 1999; Monro et al., 2004). 5-HT3-receptorer udtrykkes af slimhindeterminalerne af de intrinsiske sensoriske neuroner (Bertrand et al., 2000; Bertrand og Bornstein, 2002), og slimhindeanvendelse af serotonin aktiverer lokale refleksbaner via 5-HT3-receptorer (Gwynne og Bornstein, 2007) og øger peristaltik via de samme receptorer (Tuladhar et al., 1997). Således vil enhver antagonist, der anvendes til at studere serotonins rolle under kompleks adfærd, virke på flere forskellige steder i det enteriske kredsløb.
Flere forsøg på at besvare dette spørgsmål har fokuseret på slimhindernes serotonin i musekolonet. Tilgangen har været kirurgisk fjernelse af colonslimhinden forud for analyse af et stereotypt motorisk mønster, colonic migrating motor complex (CMMC), som mindskes ved blokering af 5-HT3-receptorer. Idéen er enkel: man fjerner serotonin fra slimhinden, og hvis CMMC’erne fortsætter, kan de ikke være afhængige af frigivelse af serotonin fra slimhindernes lagre. Hvis CMMC’erne elimineres, kan slimhindernes serotonin spille en rolle. Det er klart, at dette afhænger af dissektionen. En fuldstændig fjernelse er afgørende, men hvis det neurale kredsløb, der formidler CMMC’er, er beskadiget, vil tab af CMMC’er måske ikke resultere i tab af serotonin fra slimhinderne. I betragtning af disse tekniske problemer er det ikke overraskende, at to grupper for nylig offentliggjorde fuldstændig modsatrettede resultater fra stort set samme eksperimentelle protokol. Keating og Spencer (2010) rapporterede, at CMMC’er fortsætter efter fuldstændig fjernelse af slimhinden og bekræftede, at operationen havde været effektiv ved hjælp af amperometri til påvisning af resterende serotoninfrigivelse. Det er vigtigt, at CMMC’erne var følsomme over for 5-HT3-receptorblokade, formodentlig ved synapser i det enteriske neurale kredsløb. Heredia et al. (2009) rapporterede, at fjernelse af colonslimhinden afskaffede spontane CMMC’er, men kunne stadig udløse CMMC’er mekanisk, hvilket bekræftede, at det neurale kredsløb var intakt. Sidstnævnte observation er siden blevet bekræftet af Zagorodnyuk og Spencer (2011). Vi var således tilbage med at overveje mindre tekniske detaljer eller forsøge at afgøre, hvis dissektion var bedst.
Billedet ændrede sig dramatisk med en meget nylig artikel af Li et al. (2011) i Journal of Neuroscience. De brugte knockouts af tryptophanhydroxylase 1 (TPH1), det hastighedsbegrænsende enzym for slimhindesyntese af serotonin, og TPH2 (den neurale form) til selektivt at slette serotonin fra de to mulige kilder. Krydsninger eliminerede al serotonin, i modsætning til alle tidligere undersøgelser ; overraskende nok var selv disse levedygtige. TPH1-knockouts adskilte sig ikke fra vildtypen i nogen af de målte funktioner, herunder mavetømning, total tarmtransit og kolonmotilitet (udstødning af en glasperle). Derimod havde TPH2-knockouts store ændringer i hver funktion; de dobbelte knockouts var ikke til at skelne fra TPH2-knockout-musene. En anden mediator kan erstatte serotonin i TPH1 knockouts. Uden en sandsynlig kandidat til en kompenserende mediator er konklusionen imidlertid uundgåelig, at slimhinde-serotonin har en meget lille rolle i reguleringen af GI-motilitet i musen, mens neuralt serotonin kan have en meget mere væsentlig rolle end tidligere antaget.
Resultaterne af Li et al. (2011) efterlader serotonins funktion i limbo, med flere af de mere populære roller udelukket, i det mindste i musen. Selv om det forekommer meget sandsynligt, at frigivelse af serotonin virker til at omsætte kemiske og mekaniske stimuli, der virker på slimhindeniveau (for nylig gennemgang Bertrand (2009)), tyder resultaterne af Li et al. (2011) på, at dette ikke er nødvendigt for normal funktion. Måske spiller serotonin i slimhinden kun en væsentlig rolle efter en eller anden form for patofysiologisk krænkelse, som f.eks. inflammation. På den anden side er neuronalt serotonin klart nødvendigt for normal funktion, selv om en del af dette måske er en indirekte effekt på udviklingen af det enteriske neurale kredsløb. Dette skyldes, at Li et al. (2011) også viste, at den enteriske neurale udvikling var forstyrret hos TPH2 knockout-musene. Endvidere er ekspression af en lavaktivitetsform af TPH2 i Balb/cJ-mus forbundet med synaptiske forbindelser, der adskiller sig subtilt fra dem i C57/Bl6-stammen, som har en højaktivitetsform af TPH2 (Neal et al., 2009).
Det er klart, at rollen af slimhindernes serotonin fortsat er gådefuld og kræver yderligere undersøgelse, især da dette er kilden til alt cirkulerende serotonin. Frontiers in Autonomic Neuroscience vil gerne udstede en bred udfordring til videnskabelig diskussion i et forskningstema om serotonins rolle i periferien, både i GI-kanalen og i resten af det autonome nervesystem. En opfordring til foreløbige indsendelser vil snart blive offentliggjort.