Primær kutan blastomykose som årsag til akut respiratorisk distress syndrom | Minions

Diskussion

B. dermatitidis er et svampepatogen, der kan angribe alle pattedyrsværter. Det er en almindelig pulmonal og kutan mykose, som man støder på hos mennesker, der bor i de sydøstlige stater nær Mississippi- og Ohio-flodens afvandingsområder og de midtvestlige stater og canadiske provinser, der grænser op til de store søer.1,2 Infektion med B. dermatitidis er kendt som Gilchrists sygdom, opkaldt efter Johns Hopkins-patologen, som var den første, der beskrev sygdommen i 1894. Sygdommen er også blevet kaldt Chicagos sygdom på grund af de tidlige tilfælderapporter fra dette område.15

I 1951 understregede Schwarz og Baum, at indgangsportalen hos mennesker er luftvejene snarere end huden, som man tidligere havde troet.19 Det blev opdaget, at infektionen skete ved indånding af aerosoliserede konidier af organismen, som vokser i varme, fugtige jorde i skovområder, der er rige på organisk affald.4,20 Efter indånding omdannes konidierne til gær, som med en tyk cellevæg giver modstand mod fagocytose, hvilket muliggør hurtig vækst, dannelse af noncaseating granulom og udvikling til en intens inflammatorisk reaktion, der muliggør spredning. Ekstrapulmonale steder for blastomykose omfatter hud (20-40%), knogler (10-25%), prostata og urin- og kønsorganer (5-15%) og centralnervesystemet (5%).3, 21-29

Siden denne skelsættende opdagelse har det været almindeligt accepteret, at de fleste tilfælde af kutan blastomykose opstår efter hæmatogen spredning fra en primær lungeinfektion, selv i mangel af åbenlys lungesygdom.30 De fleste tilfælde af sekundær kutan infektion har ingen tilknyttede lungefund på røntgenbilleder af brystet.31-33 Primær kutan blastomykose kan opstå som en traumatisk inokulationsbegivenhed, men systemisk spredning fra kutane læsioner forekommer sjældent.34

Der er ikke etableret nogen fælles sammenhæng blandt patienter, der udvikler blastomykoseinfektion med hensyn til underliggende sygdom, immunosuppression, alder, køn, erhverv eller andre faktorer. I flere epidemiologiske undersøgelser var størstedelen af patienterne med blastomykose imidlertid mænd, der var immunkompetente.35 Den mandlige prævalens afspejler sandsynligvis erhvervsmæssig eksponering ved landbrugsarbejde og manuelt arbejde i endemiske 15,23,36 Der er offentliggjort mange rapporter om patienter, der boede i endemiske områder og ofte deltog i aktiviteter i det skovklædte friluftsområde. Talrige tilfælde i litteraturen henleder opmærksomheden på blastomykoseinfektion hos jægere og deres jagthunde samtidig.37-39

Den varierede kliniske præsentation af blastomykose spænder fra en subklinisk asymptomatisk infektion eller en mere alvorlig dissemineret infektion, der præsenteres med akut respiratorisk svigt.40 Et fulminant forløb kan forekomme hos både immunkompetente og immunsvækkede værter. Hudlæsioner er det hyppigste symptom ved ekstrapulmonal blastomykose, men kan opstå efter et kutantraume, hvorved svampen overføres til huden. Hos en patient med kutant sygdom og ingen tegn på lungesygdom antager de nuværende koncepter en underliggende lungeinfektion eller en infektion, der måske er gået spontant tilbage. Cellulær immunitet anses for at være den vigtigste beskyttende faktor til forebyggelse af progressiv sygdom.41 I modsætning til andre svampe, der forårsager systemisk mykose, er B. dermatitidis kun blevet rapporteret som betydningsfuld hos et lille antal patienter, der er immunsvækkede, f.eks. patienter med HIV-infektion.42,43

Hudmanifestationer af blastomykose er ofte meget påfaldende, hvorfor de første tilfælde blev rapporteret som primært dermatologiske.2,3 Læsioner er mere almindelige i ansigtet, på halsen og på ekstremiteterne og begynder som papler, pustler eller subkutane knuder. Typiske læsioner er verrucous plaques eller kutane sår, ofte med en karakteristisk lilla-blå halo, der kan suppurere og spontant dræne og danne dybe kutane sår. Læsionerne kan let forveksles med pyoderma gangrenosum, pladecellekarcinom og andre kroniske kutane infektioner, såsom sporotrichose, nokardiose, atypisk mykobakteriose, tularæmi, miltbrand eller leishmaniasis.22-24

Og selv om kutan blastomykose oftest er sekundær til dissemination, er selvinokulation blevet dokumenteret. I en artikel af Wilson et al.16 blev fire tilfælde dokumenteret – tre ved utilsigtede kutane stiksår under udførelse af obduktioner og et hos en patolog, der arbejdede med svampe og uforvarende bemærkede en indolent absces på sit venstre håndled, som efter evakuering persisterede som en papel med et centralt krater. B. dermatitidis blev påvist ved mikroskopisk undersøgelse af pus taget fra den primære læsion og blev senere genfundet i kultur. Alle tilfælde blev behandlet med lokal sårpleje, og ingen af dem resulterede i dissemineret sygdom.16,44

Gray og Baddour17 opsummerede offentliggjorte tilfælde af inokulation og fastslog, at den fysiske undersøgelse af læsioner ikke kan skelne primær kutan inokulation fra disseminerede læsioner. Læsionerne var uspecifikke og blev varierende beskrevet som: verrucøse, nodulære, papulære og chancreformede.17 Alternativt foreslog Rutland og Horenstein, at inokulationsblastomykose ofte er forbundet med smertefuld lymfadenopati, induration og chancredannelse og spontan resolution – kliniske træk, der kan hjælpe med at skelne primær inokulation fra en asymptomatisk dissemination.45

Pulmonal blastomykose er mindre almindeligt anerkendt end den kutane form.46 Patienterne kan præsentere sig med en akut eller kronisk pneumoni med feber, hoste, vægttab, nattesved og hæmoptyse, som ikke reagerer på empirisk antibiotika. Røntgenbilleder af brystet afslører ofte diffuse interstitielle infiltrater uden kardiomegali, pleuraeffusioner og vaskulær omfordeling; selv om det ofte er vanskeligt at skelne disse træk fra kardiogene lungeødem.47 I mindre end 10 procent af tilfældene har blastomykose et fulminant forløb, der manifesterer sig som feber, kulderystelser og åndenød, som kan udvikle sig til ARDS.6-9 Patienterne har ofte brug for respiratorhjælp inden for få dage efter indlæggelsen.

Meyer et al6 rapporterede om en 57-årig mand, der præsenterede sig med smerter og hævelse i højre albue. På den anden dag af indlæggelsen blev der på en vådmontering af trachealsekret identificeret et stort antal bredt baserede knoppende gærformer, og der fulgte behandling med AmB. Alvorlig tachypnø og hypoxæmi krævede brug af mekanisk respiratorisk støtte i 50 dage. Patientens helbredelse var langsom og kompliceret, men han blev udskrevet hjem efter 75 dages indlæggelse.6 Mange undersøgelser fremhæver den ekstremt høje dødelighed ved ARDS sekundært til blastomycosedissemination.35,48

Den hurtigste måde at diagnosticere blastomykose på er at påvise den spirende gær på 10% KOH-præparat, Gomoris farvning, periodisk syre-Schiff-farvning eller Papanicolaou-udstrygning af vævsbiopsiprøver, trachealaspirat, bronkoalveolær lavagevæske eller sputum.15,22,49,50 B. dermatitidis fremtræder som enkeltstående eller spirende sfæriske celler, 8 til 15 µm i diameter, med tykke cellevægge og datterceller, der er næsten lige så store som modercellen før adskillelse.1,51 KOH-præparater bør efterfølges af vævscytologisk analyse eller svampekultur på Sabouraud dextrose agar ved stuetemperatur.34 Sidstnævnte er den mest præcise diagnosemetode, selv om resultaterne kan tage op til fire uger.46,49,52,53 Flere forfattere har vist, at der kan opnås et højt diagnostisk udbytte ved dyrkning af prøver, uanset indsamlingsmetode.54,55 Selv om mikroskopisk bredbasset knoppende gær ofte er diagnostisk, bør der altid foretages svampekulturer af hudbiopsier, især når mikroskopi er negativ eller ukonklusiv. Hudtest og serodiagnostik af blastomycose har i øjeblikket en meget begrænset rolle i diagnosen på grund af dårlig sensitivitet og specificitet som følge af krydsreaktivitet med andre svampe.33,56,57 I to store serier af kulturbeviste blastomycose havde 85 til 100 procent af patienterne negative blastomycin-hudtests.3 En nyligt udviklet enzymimmunoassay (EIA), der anvender et gærfaseantigen (A-antigen) af B. dermatitidis, har vist sig at være mere følsomt; dets anvendelse er dog begrænset på grund af dårlig tilgængelighed.49 Klein et al beskrev, at antistofdetektion ved komplementfiksering, immunodiffusion og EIA var henholdsvis 9 procent, 28 procent og 77 procent.40 Et negativt testresultat bør således ikke udelukke en diagnose af blastomykose, og et positivt testresultat kræver yderligere undersøgelse ved mikroskopi eller dyrkning. Klein og Jones har isoleret et overfladeprotein fra svampen, der er nyttigt til påvisning af antistoffer hos patienter i en forskningsramme.58

I tilfælde, der præsenteres med kutane manifestationer, kan en hudbiopsi med histologisk hæmatoxylin- og eosinanalyse (H&E) og sølvfarve afsløre organismen.59-63 Hudbiopsi viser histologisk bevis for papillomatose, nedadgående proliferation af epidermis med intraepidermale mikroabscesser og en inflammatorisk eller granulomatøs reaktion i dermis.64,65 Hyperplasi og akantose kan antyde andre diagnoser, medmindre der søges efter svampe med specifikke farvestoffer. De histologiske ændringer kan foranledige en fejlagtig diagnose af pladecellekarcinom eller keratoacanthoma.44

Der findes forskellige svampedræbende lægemidler til behandling af blastomycose. Før antimykotisk behandling var tilgængelig, var dødeligheden blandt patienter med dissemineret blastomykose 21 til 78 procent.63-65 Dødeligheden faldt dog betydeligt efter indførelsen af AmB i 1956.66-69 Der er rapporteret om tilfælde af patienter med lokaliseret blastomykose, som spontant kom sig uden antimykotisk behandling.4,70 Ikke desto mindre er orale antimykotika blevet standardbehandlingsmiddel ved inokulation eller lungeblastomykose og AmB standardbehandlingsmiddel ved dissemineret sygdom.

Der bør tages hensyn til tre faktorer, når der skal træffes beslutning om den passende behandling af en patient med blastomykose: den kliniske præsentation og sygdommens sværhedsgrad, patientens immunstatus og det antimykotiske midlets toksicitet.71 Hos den immunkompetente vært kan akut blastomykose være mild eller selvbegrænsende og kræver kun behandling for at forhindre ekstrapulmonal spredning. Patienter med alvorlig lungebetændelse eller ARDS, dissemineret infektion eller patienter med svækket immunforsvar kræver aggressiv antimykotisk behandling. I 2007 mødtes et panel af specialister i infektionssygdomme fra Nordamerika med ekspertise inden for blastomykose for at udarbejde retningslinjer for behandling af blastomykose baseret på resultater fra flere prospektive, multicenterbehandlingsforsøg med individuelle svampemidler (tabel 2).5

Itraconazol anses nu for at være det foretrukne middel til ikke-livstruende blastomykose med fluconazol, voriconazol og posaconazol har en rolle hos udvalgte patienter.49 I 1976 rapporterede et multicenteret klinisk forsøg med lav dosis (400 mg/dag) sammenlignet med høj dosis (800 mg/dag) ketoconazol i seks måneder om helbredelsesrater på henholdsvis 79 og 100 %.72-76 Dog var tilbagefaldsrater mere almindelige efter ketoconazol (10-14 %) sammenlignet med AmB (4 %). Patienter, der behandles med ketoconazol, kræver således en tæt klinisk opfølgning i et til to år efter ophør.52 Sammenlignet med ketoconazol har itraconazol en øget antifungal aktivitet og er firstline-behandling af ikke-dissemineret blastomycose.41,77 Bradsher et al. noterede succes for en kohorte på 42 patienter, der blev behandlet med itraconazol i en dosis på 200 mg/dag.78 Der er rapporteret helbredelsesrater på op til 90 % efter et seks måneders behandlingsregime på 200-400 mg/dag af itraconazol.77 Samme behandling er effektiv ved primær lungeblastomykose.

For dissemineret blastomykose har en samlet dosis AmB >1g resulteret i helbredelse uden tilbagefald hos 77 til 91 procent af patienterne, og en samlet dosis >2g har resulteret i helbredelsesrater på 97 procent.49,79,80 Selv om det ikke er undersøgt i kontrollerede forsøg på mennesker, tyder klinisk erfaring på, at lipidformuleringer af AmB er lige så effektive som deoxycholatformuleringen og er forbundet med mindre toksicitet.81-83 AmB er sikker til brug og lige så effektiv hos immunsvækkede og gravide værter.

Den største begrænsende faktor for brugen af disse lægemidler til behandling af blastomycose er de mange betydelige bivirkninger og alvorlige lægemiddelinteraktioner, som de medfører. AmB har været forbundet med nedsat nyrefunktion, der fører til nyresvigt og anæmi, og infusionsrelaterede toksiciteter som f.eks. feber, stivhed, myalgi, hovedpine og anafylaksi. Ketoconazol forårsager hormonelle abnormiteter, betydelige lægemiddelinteraktioner, livstruende arytmier, kvalme og opkastning samt hepatitis.2,84,85 Itraconazol tolereres generelt godt, selv om bivirkningerne omfatter pedalødem og kongestivt hjertesvigt, hypokaliæmi, forhøjede leverenzymer, lægemiddelinteraktioner og torsade de pointes.73,86-88

Mens kortikosteroider anbefales til behandling af alvorlige lungeinfektioner med Pneumocystis jirovecii og Histoplasma capsulatum, er der ingen konsensus om deres rolle i behandlingen af det inflammatoriske værtsrespons, der ses ved pulmonal blastomycose. Lahm et al89 rapporterede to tilfælde af lungeblastomykose, der hurtigt udviklede sig til ARDS på trods af behandling med AmB på 1 mg/kg/dag. I begge tilfælde resulterede tilføjelsen af methylprednisolon (60 mg IV hver 6. time vs. 250 mg IV hver 6. time) i en markant klinisk forbedring i løbet af de næste 5 til 7 dage. Forfatterne konkluderede, at selv om rutinemæssig brug af steroider i 9. ARDS ikke anbefales, kan det iværksættes og vise en fordel i en undergruppe af patienter, der præsenterer sig med et overdrevet immunrespons. Man mener, at et blastomykose-induceret hyperinflammationssyndrom 10. bidrager til den kliniske forværring og respiratorisk svigt på trods af tilstrækkelig behandling med svampedræbende behandling.89 Der findes i øjeblikket ingen anbefaling om 11. brug af kortikosteroider ved primær kutan svampesygdom.