Baggrund
Rosacea er en kronisk dermatologisk lidelse, der er karakteriseret ved en række forskellige kliniske manifestationer lokaliseret til det centrale ansigt. Der findes fire undertyper, herunder erythematotelangiectatisk, papulopustuløs, phymatøs og okulær rosacea. De vigtigste kendetegn ved erythematotelangiektatisk rosacea er vedvarende telangiektasier og rødme i det centrale ansigt. Papulopustuløs rosacea er karakteriseret ved inflammatoriske papler og pustler, der omfatter det centrale ansigt. Ud over de inflammatoriske papler og pustler, der er karakteristiske for denne undertype, kan patienter med papulopustuløs rosacea også opleve ansigtserytem og telangiektasier, der er typiske for erythematotelangiectatisk rosacea. Den polymatøse undertype er karakteriseret ved en fortykkelse af huden og pæreformede ansigtstræk. Øjenrosacea, som kan forekomme uden kutane manifestationer, er den sjældneste af undertyperne og omfatter øjensymptomer såsom rødme og irritation. Rosacea ses almindeligvis hos personer med Fitzpatrick-hudtype 1 og 2; selv om sygdommen kan ses hos personer med mørkere hudtype, er forekomsten langt lavere. Kvinder over 30 år er oftest ramt, selv om sygdommen også kan forekomme i yngre aldersgrupper og hos mænd.4,5 Mange personer med rosacea får ikke tilstrækkelig behandling på grund af manglende bevidsthed, fejldiagnosticering og manglende overholdelse af ordineret medicin.6
Patogenesen for rosacea er dårligt forstået. Medvirkende faktorer kan omfatte immunabnormalitet, vaskulær abnormalitet, neurogen dysregulering, tilstedeværelse af kutane mikroorganismer, ultraviolette (UV) skader og dysfunktion af hudbarrieren. Et unormalt medfødt immunrespons kan føre til kronisk inflammation i ansigtet og vaskulære abnormiteter hos rosacea-patienter gennem øget produktion af toll-like receptor 2 og matrixmetalloproteinaser, som fremmer aktivering af cytokiner og cathelicidinpeptider. Denne hypotese understøttes af beviser for øget baselineekspression af cathelicidin og kallikrein 5 (KLK5) hos patienter med rosacea.4 To underfamilier inden for den transiente receptorpotentiale familie af kationkanaler – vanilloid- og ankyrinreceptorer – har aktivitet hos patienter med rosacea. Når de aktiveres af nogle af de almindeligt identificerede udløsende faktorer hos rosaceapatienter, herunder varme, capsaicin og inflammatoriske tilstande, medierer disse receptorer sensoriske og inflammatoriske signalprocesser, der manifesterer sig som rødme og svie i forbindelse med rosacea.4 Papulopustuløs rosacea er en type-1 T-helpercelle-medieret proces med inddragelse af makrofager og mastceller. Opregulering af interleukin (IL)-8 messenger RNA resulterer i rekruttering af neutrofiler, der klinisk manifesterer sig som inflammatoriske pustler.7
Anstedeværelsen af kutane mikroorganismer er blevet foreslået som en faktor, der fremkalder kutan inflammation. Hos 35-50 % af rosaceapatienterne er Demodex folliculorum-midebelastningen signifikant forøget på sygdomsstedet.3 Denne sammenhæng er imidlertid kontroversiel, da ikke-smittede personer også kan være koloniseret af Demodex-mider.8 Hos patienter med papulopustuløs rosacea er Demodex-tætheden generelt højere end hos kontrolpatienter med sund hud. Miden forårsager en forstyrrelse af den kutane barriere ved at erodere epithelet. Dette fører til gengæld til en hudoverfølsomhed, som er reversibel, når Demodex-midetætheden reduceres med farmakologiske midler. Biopsikarakteristika hos en patient, der er koloniseret med Demodex, har tendens til at omfatte et tæt lymfocytinfiltrat omkring folliklen. Det er denne inflammatoriske reaktion, der gør det lettere for miden at bevæge sig gennem epidermis og ødelægge den pilosebaceøse enhed. I sidste ende stimulerer dette brud et overdrevet immunrespons, der fremkalder de papler og pustler, som er karakteristiske for papulopustuløs rosacea.9
Staphylococcus epidermidis, Helicobacter pylori og Bacillus oleronius kan spille en rolle i sygdomsudviklingen og -persistensen. Den ikke-hæmolytiske S. epidermidis er en del af den normale hudflora. Hos patienter med papulopustuløs rosacea viste isolaterne sig imidlertid at være betahæmolytiske og dermed mere tilbøjelige til at producere virulensfaktorer, der stimulerer immunsystemet.10 Det er kontroversielt, om der er en højere prævalens af H. pylori-seropositivitet hos patienter med rosacea.11-13B. oleronius, som blev isoleret fra en Demodex-mide fra en person med papulopustuløs rosacea, er tilfældigvis følsom over for antibiotika, der almindeligvis anvendes til behandling af rosacea. Dette fund kan tyde på, at denne bakterie kan spille en rolle i rosacea-patogenese.14 Fordelingen af rosacea i soludsatte områder og den rapporterede forværring af sygdommen ved soleksponering har inspireret teorien om, at ultraviolet stråling også kan være en medvirkende faktor. Ultraviolet stråling øger antallet af reaktive oxygenarter, som igen stimulerer inflammatoriske cytokiner som KLK 5 og cathelicidin.4 Patienter med erythematotelangiectatiske og papulopustuløse rosacea-subtyper har øget transepidermalt vandtab og øget reaktivitet over for mælkesyre-stikprøve, hvilket viser nedsat hudbarrierefunktion.15
Orale lægemidler, topiske lægemidler og lysbaserede behandlinger er nyttige i rosacea-behandling. Orale antibiotika med antiinflammatorisk aktivitet, herunder doxycyclin, tetracyclin og minocyclin, har haft en enorm nytteværdi inden for rosacea-behandling. Hver af disse lægemidler har dosis- og koncentrationsafhængig antimikrobiel aktivitet; den antiinflammatoriske aktivitet af disse lægemidler forekommer imidlertid ved lavere doser end den, der er nødvendig for antibakteriel virkning. Dette er en fordel, fordi den terapeutiske fordel ved disse tetracykliner i subantimikrobielle doser i behandlingen af rosacea, som er en inflammatorisk hudtilstand, kan opnås uden risiko for at fremme fremkomsten af antibiotikaresistente bakterier16 . Isotretinoin kan også anvendes off-label og i lave doser til behandling af rosacea.
Topiske rosacea-behandlinger omfatter metronidazol, azelainsyre, natriumsulfacetamid, erythromycin, oxymetazolin, calcineurinininhibitorer såsom pimecrolimus og tacrolimus, permethrin, crotamiton og ivermectin. Metronidazol reducerer reaktive oxygenarter og mindsker oxidativ vævsskade ved at hæmme neutrofil-genererede cytokiner. Det har også antiinflammatoriske og immunmodulerende virkninger, som kan bidrage til dets effektivitet i behandlingen af rosacea. Papulopustuløse rosaceapatienter, der blev behandlet med metronidazol, havde et fald i det gennemsnitlige antal papler og pustler.17 Metronidazol gel er forbundet med minimale bivirkninger, herunder let ubehag på applikationsstedet, men er generelt veltolereret og effektiv i behandlingen af moderat til svær rosacea.18-20 En gang daglig brug af metronidazolcreme 0,75 % eller 1 % er effektiv og veltolereret hos patienter med moderat til svær rosacea.21 Metronidazol 1 % creme en gang dagligt havde en signifikant større reduktion i antallet af læsioner sammenlignet med kontrolvæske en gang dagligt allerede i undersøgelsesuge 4. Signifikante forskelle mellem metronidazol 1% creme BID og kontrolkemikalie BID blev ikke set før undersøgelsesuge 10.22 Azelainsyre reducerer reaktive oxygenarter, KLK5 og cathelicidin, hæmmer mikrobiel overlevelse og modulerer epidermal differentiering. Azelainsyre hæmmer KLK5 i keratinocytter, og påføring på ryghuden af musen undertrykte KLK mRNA, cathelicidin antimikrobielt peptidgen (CAMP) og toll-like receptor 2 mRNA. Rosacea-patienter, der blev behandlet med azelainsyre 15% gel BID i 16 uger, havde nedsat CAMP mRNA i stratum corneum efter 4 uger og et gradvist fald i KLK 5-ekspression.23 Disse resultater kan antyde en ny mekanisme for azelainsyreaktivitet. Dette var dog ikke en kontrolleret undersøgelse, og derfor kan de ændringer, der blev set, potentielt skyldes variabilitet i sygdommen. To gange daglig anvendelse af azelainsyre 15% gel er veltolereret, sikker og effektiv i behandlingen af papulopustuløs rosacea, men en gang daglig anvendelse er økonomisk og sammenligneligt lige så sikker og effektiv.24,25 Der findes forskellige azelainsyreformuleringer med sammenlignelig effekt, og de giver patienterne muligheder for at anvende medicin.26 Kombinationsbehandling med oral doxycyclin 100 mg BID og azelainsyre 15% gel BID var en succes med hensyn til at opnå >75% reduktion i antallet af inflammatoriske læsioner hos størstedelen af forsøgspersonerne. Efterfølgende opretholdelse af remission med azelainsyre 15% gel BID alene var vellykket hos 75 % af forsøgspersonerne.27 Natriumsulfacetamid menes at opnå sin terapeutiske fordel gennem reduktion af infammation. Ikke-farmakologiske terapier og kosmeceutiske midler spiller også en rolle i behandlingen af rosacea. Huden, der er ramt af rosacea, har tendens til at have et øget transepidermalt tab af vand. Derfor er midler, der har til formål at genopfylde epidermis’ fugtighed, gavnlige. Solcremer reducerer indirekte reaktive oxygenarter, der er blevet angivet som en ætiologisk faktor hos personer med rosacea.5,28,29
Topiske antiparasitære midler som ivermectin 1% creme har terapeutisk fordel højst sandsynligt på grund af deres aktivitet mod Demodex-mider. Ivermectin er et makrocyklisk lacton med bredspektret aktivitet mod flere parasitiske organismer, herunder onchocerciasis, strongyloidiasis, pediculose og fnat. På samme måde udrydder ivermectin Demodex-mider, som opholder sig i de pilosebaceøse enheder hos patienter med papulopustuløs rosacea. De antiinflammatoriske virkninger af ivermectin opnås ved at mindske neutrofile fagocytose og kemotaxis, hæmme inflammatoriske cytokiner som IL-1b og TNF-alpha og opregulere det antiinflammatoriske cytokin IL-10.2,3 Det antages, at det er disse mekanismer, hvormed ivermectin udøver sin terapeutiske virkning hos rosaceapatienter. Ivermectin metaboliseres hepatisk af CYP3A4 og har en halveringstid elimination på ca. 6,5 dage. Den maksimale serumkoncentration opnås ca. 10 timer efter påføring. Ivermectin er kategoriseret som graviditetskategori C, men der er observeret teratogene virkninger, der involverer lægemidlet, i dyrs reproduktion efter indgivelse af den orale lægemiddelformulering. Den systemiske absorption af lægemidlet er betydeligt lavere ved anvendelse af den topiske formulering som anvist.30