Diskussion
Publicerede rapporter vedrørende behandling af børn med Graves’ sygdom har generelt involveret kohorter af børn behandlet med PTU . Disse undersøgelser afslører en forekomst af mindre bivirkninger på mellem 1% og 15% . Inden for rapporter, hvor brugen af MMI er blevet beskrevet, har der kun været få beskrivelser af bivirkninger i forbindelse med denne medicin. Vores data tyder på, at methimazol kan være forbundet med en risiko for uønskede hændelser hos op til 19 % af personerne. Hvis man udelukker de otte patienter med pruritus og nældefeber, som er mindre alvorlige bivirkninger, blev de mere alvorlige bivirkninger fundet hos 11 % af patienterne.
Baseret på offentliggjorte rapporter, der beskriver resultaterne for børn, der blev behandlet med antithyreoidea-medicin mod Graves’ sygdom, blev PTU for op til 10 år siden anvendt i større omfang end MMI . Nyere data tyder imidlertid på, at to tredjedele af de børn i USA, der behandles med antithyreoidea-medicin, nu behandles med MMI, og en tredjedel behandles med PTU .
For nylig er der blevet gjort opmærksom på en bekymrende risiko for hepatotoksicitet med leversvigt til følge hos børn og voksne og hos gravide kvinder, der behandles med PTU . Baseret på forekomsten af rapporterede tilfælde af akut leversvigt og levertransplantation i forbindelse med PTU anslås det, at op til 1 ud af 2.000 børn vil få akut leverskade som følge af PTU . Som følge heraf anbefales det, at PTU ikke anvendes til børn undtagen under særlige omstændigheder, f.eks. når en person har haft en toksisk reaktion på methimazol, og antithyroid medicin er nødvendig, indtil endelig behandling enten i form af kirurgi eller radioaktivt jod kan udføres . Som sådan forventes anvendelsen af MMI i den pædiatriske befolkning at stige.
Vores data viser, at MMI er forbundet med uønskede hændelser hos børn. De mest almindelige bivirkninger var relateret til kutane udbrud og artralgi. Vi observerede et barn, der havde kolestatisk leverskade i forbindelse med methimazol. I den voksne befolkning er kolestatisk leverskade blevet rapporteret at være forbundet med brug af MMI . MMI-associeret leverskade ses mest typisk hos personer, der er ældre snarere end yngre, og hos personer, der behandles med højere snarere end lavere MMI-doser . Der var ingen rapporterede tilfælde af alvorlig leverskade hos nogen af vores patienter. Hos den person, der udviklede beskedne transaminase- og alkaliske fosfataseforhøjelser, vendte denne tilstand sig fuldstændigt inden for en måned efter ophør af medicinen.
Det var bekymrende, at der blev udviklet Stevens-Johnson syndrom hos tre af børnene, hvoraf et af dem krævede hospitalsindlæggelse. Hos hvert barn gik tilstanden tilbage uden langtidsfølger. Det skal bemærkes, at de tre patienter, der udviklede Stevens-Johnsons syndrom, fik store doser MMI (30 mg). På nuværende tidspunkt ved vi dog ikke, om risikoen for Stevens-Johnsons syndrom er dosisrelateret. Mens de fleste af de uønskede hændelser i forbindelse med MMI opstod inden for det første halve år efter behandlingsstart, observerede vi uønskede hændelser efter halvandet års behandling hos tre børn. Disse observationer viser, at børn, der behandles med MMI, bør følges nøje med henblik på udvikling af potentielle toksiske hændelser.
Vores observationer rejser spørgsmålet om nytten af rutinemæssig overvågning af hæmatologiske profiler eller leverfunktionstest eller transaminaseværdier hos patienter på antithyreoidea-medicin. På nuværende tidspunkt er der kun få beviser for, at rutinemæssig overvågning af disse parametre er effektiv med hensyn til at minimere risikoen for bivirkninger i forbindelse med antithyreoidea-midler . Hvis PTU anvendes, anbefales det, at PTU straks stoppes, og at leverfunktionen og den hepatocellulære integritet vurderes hos børn, der oplever anoreksi, pruritis udslæt, gulsot, lys afføring eller mørk urin, ledsmerter, smerter i højre øvre kvadrant eller oppustethed i maven, kvalme eller træthed . Desuden bør PTU og MMI straks stoppes, og antallet af hvide blodlegemer måles hos børn, der får feber, sår i munden, pharyngitis eller føler sig syge . Selv om rutinemæssig overvågning af det hvide blodtal kan afsløre tidlig agranulocytose, anbefales det ikke på grund af tilstandens sjældenhed og den manglende omkostningseffektivitet . Agranulocytose er blevet rapporteret hos ca. 0,3 % af voksne patienter, der tager MMI eller PTU . Data om forekomsten af agranulocytose hos børn er ikke tilgængelige, men skønnes at være meget lav. Hos voksne er agranulocytose dosisafhængig med MMI og forekommer sjældent ved lave doser . Når den udvikler sig, opstår agranulocytose typisk inden for de første 100 dage af behandlingen hos 95 % af personerne .
Vi erkendte, at en potentiel begrænsning af vores undersøgelse er, at vores henvisningsmønstre kan skævvride vores resultater, da nogle af de patienter, der kommer til anden udtalelse, måske i forvejen er blevet behandlet med MMI-doser, der er højere end dem, vi typisk bruger. Demografien af selvhenviste patienter kan også afvige fra den, der ses i et typisk tværsnit af børn med Graves’ sygdom. Vores patienter behandles heller ikke typisk længere end to år med MMI, hvilket påvirker vores evne til at observere langtidsbivirkninger.
På nuværende tidspunkt er PTU og MMI de eneste antithyreoidea-midler, der er tilgængelige til behandling af Graves’ sygdom i USA . PTU blev introduceret til klinisk brug i 1948 og MMI i 1950 . Selv om MMI er mindre hepatotoksisk end PTU, viser vores data, at brugen af MMI faktisk er forbundet med potentielle uønskede hændelser, som kan være alvorlige. I betragtning af den hepatotoksicitetsrisiko, der er forbundet med PTU, og de andre mindre og større bivirkninger, der er forbundet med både PTU og MMI, bør man kraftigt overveje at udvikle mindre toksiske antithyreoidea-medikamenter til brug hos børn og voksne.