For 25 år siden offentliggjorde vi et fase I-forsøg med retinol hos kræftpatienter.1 Efter nutidens standarder var der meget at ønske i dette fase I-forsøg. Prøvestørrelsen på 13 patienter, metoderne til vurdering af bivirkninger (husker du radionuklidskanning af lever og milt?) og den manglende farmakokinetik er blot nogle få områder, der gør, at det virker naivt. Selv om det er mangelfuldt efter nutidens standarder, er de unikke aspekter af dette forsøg dog fortsat – den potentielle målgruppe og det undersøgte middel, retinol (dvs. A-vitamin).
I 1983 var retinoiderne, A-vitamin og dets familie af naturligt forekommende og syntetiske analoger, lige ved at komme ind på området for klinisk undersøgelse. I 1979 offentliggjorde Sporn og Newton2 deres skelsættende artikel om retinoiderne og introducerede begrebet kemoprævention – muligheden for, at vi kunne forebygge, standse eller vende carcinogenese ved at indgive eksogene stoffer. På det tidspunkt tydede simple in vivo- og in vitro-forsøg på, at retinoider kunne fungere som kemopræventionsmidler. Desuden havde trans- og cis-retinsyre vist en vis aktivitet hos patienter med etablerede kræftformer.3,4 Gruppen på University of Arizona Cancer Center under ledelse af Dr. Frank Meyskens iværksatte undersøgelser for at undersøge retinoidernes potentiale til behandling af kræft og som kræftforebyggelsesmidler. Fase I-forsøget i 1983 var et af en række forsøg, hvor retinol, retinylpalmitat og 13-cis-retinsyre blev afprøvet. Disse fase I- og II-forsøg var blandt de første, der undersøgte potentielle kemopræventionsmidler, og de dannede præcedens for deres kliniske evaluering.
Et andet vigtigt aspekt af dette forsøg var anerkendelsen af mikronæringsstoffer og vitaminer i kosten som biologisk aktive stoffer, der fortjente laboratorieundersøgelser og kliniske undersøgelser. I slutningen af 1970’erne og begyndelsen af 1980’erne var undersøgelsen af vitaminer i forbindelse med forebyggelse og behandling af kræft mere inden for alternativ behandling. En revurdering blev støttet af den øgede ernæringsepidemiologi og resultaterne af de omvendte sammenhænge mellem indtagelse af fødevarer, der er rige på visse vitaminer, og kræftforekomsten. Med tiden blev de epidemiologiske undersøgelser mere sofistikerede med hensyn til analyse af kostens bestanddele og omfattede serumkoncentrationer af mikronæringsstoffer. De omvendte sammenhænge med specifikke kræftformer holdt ved. Selv om disse undersøgelser var behæftet med potentielle forvekslingsfaktorer, tydede de på, at lave serumkoncentrationer af retinol og dets forløber (β-caroten) var risikofaktorer for mange kræftformer.5,6 Sideløbende hermed gav arbejdet af Lotan og Clifford7 og andre, der beskrev yderligere syntetiske retinoider, retinoidreceptorer og deres rolle i kræft og normal celledifferentiering, området et stærkt grundvidenskabeligt fundament. Det stod klart, at retinoiderne havde en vigtig biologisk rolle (de er vitale aminer, ikke sandt?), og at deres manipulation kunne resultere i kliniske fordele.
I 1983 var litteraturen, der beskrev den kliniske anvendelse af retinoiderne, sparsom. Ingen af de nyere retinoider var tilgængelige til klinisk brug, og toksicitetsrapporterne var anekdotiske og bestod næsten udelukkende af utilsigtede eller af sundhedsentusiaster overdoseringer med retinol eller retinylpalmitat. Da disse midler kunne anvendes både til kræftbehandling og til forebyggelse af kræft, besluttede vi, at de skulle behandles som ethvert andet biologisk aktivt lægemiddel. Deres potentielle anvendelse i en sund, men højrisikopopopulation gjorde det bydende nødvendigt at have en klar forståelse af forholdet mellem dosis og toksicitet. Derfor undersøgte vi retinoiderne som ethvert andet kræftmiddel i fase I. Vores fase I-forsøg med retinol blev nøje fulgt op af et fase II-forsøg med kræftpatienter8 og senere anvendt i et stort fase III-forsøg med kemoprævention (Carotene and Retinol Efficacy Trial ).9
Siden disse tidlige dage er der gået mange år, og vi har lært meget. På det terapeutiske område er retinoider nu godkendt til klinisk brug og indgår i standardbehandlingsprotokoller – trans-retinsyre til akut promyelocytær leukæmi, 13-cis-retinsyre til akne og bexaroten til kutant T-celle lymfom.
Med hensyn til kemoprævention var retinoider og deres kostprækursor (β-caroten) nogle af de første midler, der blev testet i store befolkningsbaserede forsøg. I de af National Cancer Institute sponsorerede forsøg i Linxian, Kina, var både β-caroten og retinol en del af de testede ernæringskombinationer. I denne ernæringsmæssigt mangelfulde befolkning viste kombinationen af β-caroten, α-tocopherol og selen et fald i kræftforekomsten og en overlevelsesfordel.10 I ATBC-forsøget (Alpha-Tocopherol, Beta-Caroten Cancer Prevention) i Finland og vores CARET-forsøg i USA blev β-caroten sammen med α-tocopherol (ATBC) og retinol (CARET) undersøgt hos cigaretrygere.11 Disse undersøgelser i en ernæringsmæssigt tilstrækkelig befolkning viste ikke fordele ved hverken retinol- eller β-carotentilskud; både ATBC og CARET fandt en signifikant stigning i lungekræftforekomsten i de retinol/β-caroten-holdige arme inden for 1 til 2 år efter administrationen.
Denne første generation af kemopræventionsforsøg lærte os meget. Vores begejstring for at intervenere med uskadelige mikronæringsstoffer eller vitaminer er blevet dæmpet af en bedre forståelse af kompleksiteten af kræftfremkaldelse og kompleksiteten, men stadig ringe forståelse, af mekanismen og omfanget af vitaminer og mikronæringsstoffers biologiske aktivitet. Resultaterne af den øgede forekomst af lungekræft i både ATBC- og CARET-forsøget var uventede. Mikronæringsstoffer var tydeligvis komplekse interventioner med mange potentielle negative virkninger. Der var ikke tale om farmaceutiske interventioner som f.eks. finasterid eller tamoxifen, hvor det syntetiske lægemiddel havde et specifikt mål og en relativt forudsigelig virkning på normale og ondartede væv, der udtrykker målreceptoren. Desuden havde begge disse midler en lang tradition for anvendelse i den almindelige befolkning og havde gennemgået omfattende testning med henblik på godkendelse af den amerikanske lægemiddelstyrelse (Food and Drug Administration). Deres toksicitet var velkendt. Forsøg med disse midler har været en af de store succeser inden for kemoprævention, idet de har mindsket målcancerforekomsten med de forventede toksiciteter.12,13
Anvendelsen af mikronæringsstoffer og vitaminer skal ses anderledes end brugen af syntetiske lægemidler. I løbet af årtusinderne har den menneskelige fysiologi udviklet sig til at fungere optimalt med mikronæringsstoffer og vitaminer fra kosten i koncentrationer inden for et snævert interval. Mikronæringsstoffer i kosten er aktive i mange metaboliske funktioner, og mangel påvirker mange organsystemer. Indtagelse af suprafysiologiske doser i længere tid kan også påvirke mange organsystemer; vores forståelse af farmakologien og de fysiologiske virkninger ved disse høje doser er ufuldstændig. Måske var det naivt at forvente, at en 10-dobling af indtagelsen af et mikronæringsstof ville ændre kræftforekomsten og forårsage få negative virkninger. Måske er det ikke overraskende, at den første generation af forsøg med højdosistilskud af vitaminer fandt uventede bivirkninger, herunder en øget forekomst af kræft og hjerte-kar-sygdomme i ATBC og CARET (sandsynligvis som følge af β-caroten), lungekræft og hjerte-kar-sygdomme i et forsøg med 13-cis-retinsyre14 og måske hjerte-kar-sygdomme i flere undersøgelser, hvor α-tocopherol blev undersøgt. En nyere metaanalyse af dødeligheden i 68 randomiserede forsøg med antioxidanttilskud fandt øget dødelighed i behandlingsarmene.15 Ligesom andre ordinerede farmakologiske interventioner fører en 10-dobling af dosis ikke nødvendigvis til bedre resultater; det kan være fatalt.
Tilbage i 1983 startede vi med den rigtige idé, idet vi omhyggeligt undersøgte en foreslået intervention for at definere dens dosis-toksicitetsforhold, farmakologi og derefter effektivitet på områder, hvor der blev fundet eller antydet aktivitet. I forbindelse med kræftbehandling har denne fase I/II-tilgang fungeret godt. Kræftforebyggelse adskiller sig imidlertid markant fra kræftbehandling; vores målgrupper er generelt sunde, og vores tolerance over for toksicitet og bivirkninger er lav. Behandlingens varighed kan være i år og ikke den sædvanlige kortere varighed af standardforsøg i fase I, II eller III i kræftbehandling. Slutpunkterne er ikke respons hos en patient med en målbar tumor, men ændring i forekomsten af kræft (en sjælden begivenhed, selv i højrisikopopopulationer), og hvor det egentlige udbrud kan ske op til 10 år før den kliniske påvisning. Søgningen efter markører eller surrogatende endepunkter, der både kan forkorte forsøgsvarigheden og mindske kravene til prøvestørrelsen, er fortsat vanskelig og er et område, hvor der forskes intenst. Disse træk ved kemopræventionsforskningen har resulteret i en løbende ændring og forfining af udformningen af fase I/II-forsøg med forebyggelsesmidler.
Uanset ændringerne af fremtidige fase I/II-forsøg er det klart, at vi fortsat skal definere forholdet mellem dosis og toksicitet for et middel, før vi påbegynder fase III-forsøg, uanset om det er et lægemiddel eller et mikronæringsstof/vitamin. Ifølge USA’s Food and Drug Administration skal lægemidler underkastes en omfattende evaluering, før de administreres til patienter. Men på grund af den amerikanske lægemiddelstyrelses manglende tilsyn og lægemiddelindustriens manglende interesse og den generelle antagelse, at vitaminer er sikre, har vitaminerne ikke været genstand for tilstrækkelige undersøgelser, før de er blevet givet til sunde befolkningsgrupper i høje doser i lange perioder. Vi bør ikke blive overrasket over uventede hændelser, fordi disse midler aldrig har fået den omhyggelige evaluering, der er en del af et stort, randomiseret, placebokontrolleret forsøg. Vores erfaringer fra de sidste 25 år har fået os til at genindse vigtigheden af omhyggeligt at gennemføre fase I- og II-forsøg med ethvert middel, før vi påbegynder et stort, langsigtet, befolkningsbaseret forsøg. Dette punkt bliver særlig kritisk i forskning i kræftforebyggelse, hvor målpopulationerne er sunde, og hvor risikoen for at gøre skade kan opveje fordelene.