Progeria

Ultrastrukturel analyse af kerneomslaget i fibroblaster fra en person med HGPS. Transmissionselektronmikroskopisk billede med lav forstørrelse af en kerne fra passage 10 PT001 viste flere herniationer (a). To billeder i højere forstørrelse af den samme kerne på steder med blærer (b og c) viste en tæt tilhæftning af kromatinet til kernehindehinden. I a, b og c er kernen til venstre. Skalaen svarer til 2 μm i panel a og 500 nm i panel b og c.

HPGS skyldes mutationer, der svækker cellekernens struktur, hvilket gør normal celledeling vanskelig. Histonmærket H4K20me3 er involveret og forårsages af de novo-mutationer, der opstår i et gen, der koder for lamin A. Lamin A laves, men bliver ikke behandlet korrekt. Denne dårlige forarbejdning skaber en unormal kernemorfologi og uorganiseret heterokromatin. Patienterne har heller ikke passende DNA-reparation, og de har også øget genomisk ustabilitet.

Under normale forhold koder LMNA-genet for et strukturelt protein kaldet prelamin A, som gennemgår en række forarbejdningstrin, før det opnår sin endelige form, kaldet lamin A. Prelamin A indeholder en “CAAX”, hvor C er en cystein, A en alifatisk aminosyre og X en hvilken som helst aminosyre. Dette motiv i proteiners carboxyl-terminaler udløser tre på hinanden følgende enzymatiske modifikationer. Først katalyserer protein farnesyltransferase tilføjelsen af en farnesyldel til cystenen. For det andet katalyserer en endoprotease, der genkender det farnesylerede protein, spaltningen af peptidbindingen mellem cystenen og -aaX. I det tredje trin katalyserer isoprenylcysteincarboxylmethyltransferase methyleringen af det carboxyl-terminale farnesylcystein. Det farnesylerede og methylerede protein transporteres gennem en nukleær pore til det indre af kernen. Når proteinet er i kernen, spaltes det af en protease kaldet zinkmetallopeptidase STE24 (ZMPSTE24), som fjerner de sidste 15 aminosyrer, herunder det farnesylerede cystein. Efter spaltning af proteasen kaldes prelamin A for lamin A. I de fleste pattedyrceller udgør lamin A sammen med lamin B1, lamin B2 og lamin C den nukleare lamina, som giver strukturel støtte til kernen. før slutningen af det 20. århundrede gav forskningen i progeria kun meget lidt information om syndromet. I 2003 opdagede man, at årsagen til progeria var en punktmutation i position 1824 i LMNA-genet, som erstatter en cytosin med thymin. Denne mutation skaber et 5′-kryptisk splejsested i exon 11, hvilket resulterer i et kortere end normalt mRNA-transkript. Når dette kortere mRNA oversættes til protein, danner det en unormal variant af prelamin A-proteinet, der kaldes progerin. Progerins farnesylgruppe kan ikke fjernes, fordi ZMPSTE24-spaltningsstedet mangler i progerin, så det unormale protein er permanent fastgjort til kernekanten. Et af resultaterne er, at kernelaminaen ikke giver kernehulen tilstrækkelig strukturel støtte, hvilket får den til at antage en unormal form. Da den støtte, som kernelaminaen normalt giver, er nødvendig for organiseringen af kromatin under mitose, begrænser en svækkelse af kernelaminaen cellens evne til at dele sig. Det er dog usandsynligt, at defekt celledeling er den vigtigste defekt, der fører til progeria, især fordi børn udvikler sig normalt uden tegn på sygdom indtil omkring et års alderen. Farnesylerede prelamin A-varianter fører også til defekt DNA-reparation, hvilket kan spille en rolle i udviklingen af progeria. Progerin-ekspression fører også til defekter i etableringen af fibroblastcellepolaritet, hvilket også ses ved fysiologisk aldring.

Progerin kan også spille en rolle i normal menneskelig aldring, da dets produktion aktiveres i typiske senescente celler.

I modsætning til andre “accelererede aldringssygdomme” (såsom Werner syndrom, Cockayne syndrom eller xeroderma pigmentosum), kan progeria ikke være direkte forårsaget af defekt DNA-reparation. Disse sygdomme forårsager hver især ændringer i nogle få specifikke aspekter af aldring, men aldrig i alle aspekter på én gang, så de kaldes ofte “segmentale progerier.”

En rapport fra 2003 i Nature sagde, at progeria kan være et de novo-dominant træk. Den udvikler sig under celledeling i en nyligt undfanget zygote eller i en af forældrenes kønsceller. Den skyldes mutationer i LMNA-genet (lamin A-protein) på kromosom 1; den muterede form af lamin A er almindeligvis kendt som progerin. En af forfatterne, Leslie Gordon, var læge og vidste intet om progeria, indtil hendes egen søn, Sam, fik diagnosen som 22 måneder gammel. Gordon og hendes mand, børnelæge Scott Berns, grundlagde Progeria Research Foundation.

Lamin A

Lamin A er en vigtig komponent i et proteinstillads på den indre kant af kernen kaldet kernelaminaen, der hjælper med at organisere nukleare processer såsom RNA- og DNA-syntese.

Prelamin A indeholder en CAAX-boks ved proteinets C-terminus (hvor C er et cystein og A er en hvilken som helst alifatisk aminosyre). Dette sikrer, at cystenen er farnesyleret og gør det muligt for prelamin A at binde membraner, specielt kernemembranen. Efter at prelamin A er blevet lokaliseret til cellens kernemembran, spaltes de C-terminale aminosyrer, herunder det farnesylerede cystein, af af en specifik protease. Det resulterende protein, nu lamin A, er ikke længere membranbundet og udfører funktioner inde i kernen.

I HGPS er det genkendelsessted, som enzymet har brug for til spaltning af prelamin A til lamin A, muteret. Lamin A kan ikke produceres, og prelamin A ophobes på kernemembranen, hvilket forårsager en karakteristisk kerneblødning. Dette resulterer i symptomerne på progeria, selv om sammenhængen mellem den misdannede kerne og symptomerne ikke er kendt.

En undersøgelse, der sammenlignede HGPS-patienters celler med hudceller fra unge og ældre normale mennesker, fandt lignende defekter i HGPS- og ældre celler, herunder nedregulering af visse kerneproteiner, øget DNA-skade og demethylering af histon, hvilket fører til reduceret heterokromatin. Nematoder viser i løbet af deres levetid progressive laminforandringer, der kan sammenlignes med HGPS i alle celler undtagen neuroner og kønsceller. Disse undersøgelser tyder på, at lamin A-defekter er forbundet med normal aldring.

Diagnose

Hudforandringer, unormal vækst og tab af hår forekommer. Disse symptomer begynder normalt at dukke op ved et års alderen. En genetisk test for LMNA-mutationer kan bekræfte diagnosen progeria. Før fremkomsten af den genetiske test var fejldiagnoser almindelige.

Behandling

I november 2020 godkendte den amerikanske Food and Drug Administration lonafarnib, som hjælper med at forhindre ophobning af defekt progerin og lignende proteiner. Et klinisk forsøg i 2018 peger på signifikant lavere dødelighed ~ behandling med lonafarnib alene sammenlignet med ingen behandling (3,7 % vs. 33,3 %) ~ ved en medianopfølgningstid efter forsøget på 2,2 år.

Andre behandlingsmuligheder har fokuseret på at reducere komplikationer (såsom hjerte-kar-sygdomme) med koronar bypass-kirurgi og lavdosis aspirin.

Væksthormonbehandling har været forsøgt. Man har også forsøgt at anvende morpholinos i mus og cellekulturer med henblik på at reducere progerinproduktionen. Der er anvendt antisense Morpholino-oligonukleotider, der er specifikt rettet mod den muterede exon 11-exon 12-forbindelse i de muterede pre-mRNA’er.

Der er blevet foreslået en type kræftmedicin, farnesyltransferaseinhibitorer (FTI’er), men deres anvendelse har for det meste været begrænset til dyremodeller. Et klinisk fase II-forsøg med FTI’en lonafarnib blev indledt i maj 2007. I undersøgelser af cellerne forårsagede et andet middel mod kræft, rapamycin, at progerin blev fjernet fra kernemembranen gennem autofagi. Det er blevet bevist, at pravastatin og zoledronat er effektive lægemidler, når det gælder blokering af produktionen af farnesylgrupper.

Farnesyltransferaseinhibitorer (FTI’er) er lægemidler, der hæmmer aktiviteten af et enzym, der er nødvendigt for at lave en forbindelse mellem progerinproteiner og farnesylgrupper. Denne forbindelse skaber den permanente fastgørelse af progerin til kernekanten. Ved progeria kan der opstå celleskader, fordi denne tilknytning sker, og kernen ikke er i en normal tilstand. Lonafarnib er en FTI, hvilket betyder, at den kan undgå dette link, så progerin ikke kan forblive knyttet til kernekanten, og den har nu en mere normal tilstand.

Studier af sirolimus, en mTOR-hæmmer, viser, at den kan minimere de fænotypiske virkninger af fibroblaster med progeria. Andre observerede konsekvenser af dets anvendelse er ophævelse af nuklear blebbing, nedbrydning af progerin i de berørte celler og reduktion af uopløselige progerinaggregatdannelser. Disse resultater er kun observeret in vitro og er ikke resultater af nogen kliniske forsøg, selv om man mener, at behandlingen kan være til gavn for HGPS-patienter.

Prognose

Da der ikke findes nogen kendt helbredelse, er det kun få personer med progeria, der er over 13 år gamle. Mindst 90 procent af patienterne dør af komplikationer af åreforkalkning, såsom hjerteanfald eller slagtilfælde.

Den mentale udvikling påvirkes ikke negativt; faktisk har intelligensen en tendens til at være gennemsnitlig til over gennemsnittet. Med hensyn til de træk ved aldring, som progeria synes at manifestere, er udviklingen af symptomer sammenlignelig med aldring med en hastighed, der er otte til ti gange hurtigere end normalt. Med hensyn til de træk ved aldring, som progeria ikke udviser, viser patienterne ingen neurodegeneration eller kræftprædisponering. De udvikler heller ikke tilstande, der almindeligvis er forbundet med aldring, såsom grå stær (forårsaget af UV-eksponering) og slidgigt.

Og selv om der måske ikke findes nogen succesfulde behandlinger for progeria i sig selv, findes der behandlinger for de problemer, som den forårsager, såsom gigt-, åndedræts- og hjerte-kar-problemer. Personer, der lider af progeria, har en normal reproduktiv udvikling, og der er kendte tilfælde af kvinder med progeria, som har født et sundt afkom.

Epidemiologi

En undersøgelse fra Holland har vist en forekomst på 1 ud af 20 millioner fødsler. Ifølge Progeria Research Foundation er der pr. september 2020 179 kendte tilfælde i verden. Hundredvis af tilfælde er blevet rapporteret i den medicinske historie siden 1886. Progeria Research Foundation mener dog, at der kan være så mange som 150 udiagnosticerede tilfælde på verdensplan.

Der har kun været to tilfælde, hvor man vidste, at en rask person var bærer af LMNA-mutationen, der forårsager progeria. En familie fra Indien havde fem børn med progeria.

Forskning

Musemodel

Der findes en musemodel af progeria, men i musen er LMNA-prelamin A ikke muteret. I stedet mangler ZMPSTE24, den specifikke protease, der er nødvendig for at fjerne C-terminus af prelamin A. Begge tilfælde resulterer i ophobning af farnesyleret prelamin A på kernemembranen og i den karakteristiske nukleare LMNA-blødning.

DNA-reparation

Reparation af DNA-dobbeltstrengsbrud kan ske ved en af to processer, non-homologous end joining (NHEJ) eller homologous recombination (HR). A-type laminer fremmer genetisk stabilitet ved at opretholde niveauer af proteiner, der har nøgleroller i NHEJ og HR. Museceller med mangel på modning af prelamin A viser øget DNA-skade og kromosomaberrationer og har øget følsomhed over for DNA-skadende stoffer. I progeria kan den manglende evne til at reparere DNA-skader tilstrækkeligt som følge af defekt A-type lamin forårsage aspekter af for tidlig aldring (se også DNA-skadeteori om aldring).

Epigenetisk uranalyse af HGPS hos mennesker

Fibroblastprøver fra børn med progeriasyndrom udviser accelererede epigenetiske aldringseffekter i henhold til det epigenetiske ur for hud- og blodprøver.

Historie

Progeria blev første gang beskrevet i 1886 af Jonathan Hutchinson. Den blev også beskrevet uafhængigt af hinanden i 1897 af Hastings Gilford. Tilstanden blev senere navngivet Hutchinson-Gilford progeria syndrom. Forskere er interesseret i progeria, bl.a. fordi det kan afsløre spor om den normale aldringsproces.

Etymologi

Ordet progeria kommer af de græske ord “pro” (πρό), der betyder “før” eller “for tidligt”, og “gēras” (γῆρας), der betyder “alderdom”.

Samfund og kultur

Bemærkelsesværdige tilfælde

I 1987 optrådte den femtenårige Mickey Hays, som havde progeria, sammen med Jack Elam i dokumentarfilmen I Am Not a Freak. Elam og Hays mødtes første gang under optagelserne til filmen The Aurora Encounter fra 1986, hvor Hays var med i rollen som et rumvæsen. Det venskab, der udviklede sig, varede, indtil Hays døde i 1992, på sin 20-års fødselsdag. Elam sagde: “Du ved, jeg har mødt mange mennesker, men jeg har aldrig mødt nogen, der kom så tæt på mig som Mickey.”

Harold Kushners bog When Bad Things Happen to Good People fra 1978, der udforsker Gud og problemet med ondskab, blev skrevet som reaktion på hans 14-årige søns død på grund af progeria.

Margaret Casey, et 29-årigt progeria-offer, som dengang blev anset for at være den ældste overlevende af sygdommen for tidlig aldring, døde søndag den 26. maj 1985. Casey, en freelance kunstner, blev indlagt på Yale-New Haven Hospital lørdag aften den 25. maj med åndedrætsbesvær, som forårsagede hendes død.

Sam Berns var en amerikansk aktivist med sygdommen. Han var emnet for HBO-dokumentaren Life According to Sam. Berns holdt også en TEDx-tale med titlen My Philosophy for a Happy Life den 13. december 2013.

Hayley Okines var en engelsk progeriapatient, som spredte kendskabet til sygdommen.

Rania var en fransk progeriapatient, som døde den 16. oktober 2020 i en alder af 16 år. Hun var en populær skaber på de sociale medieplatforme TikTok, Instagram og YouTube med 871.000 følgere på TikTok, 700.000 på Instagram og 320.000 på YouTube.

Leon Botha, den sydafrikanske maler og DJ, der bl.a. var kendt for sit arbejde med hiphopduoen Die Antwoord, levede med progeria.

Tiffany Wedekind fra Columbus, Ohio, menes at være den ældste overlevende med progeria på 43 år fra 2020.

Populærkultur

Måske en af de tidligste påvirkninger af progeria på populærkulturen opstod i novellen “The Curious Case of Benjamin Button” fra 1922 af F. Scott Fitzgerald (senere tilpasset til en spillefilm i 2008). Hovedpersonen bliver født som en 70-årig mand og ældes baglæns. Charles Dickens kan også have beskrevet et tilfælde af progeria i Smallweed-familien i Bleak House, nærmere bestemt hos bedstefaren og hans børnebørn, Judy og tvillingebror Bart. En karakter, der udtrykkeligt beskrives som havende progeria, er også blandt hovedpersonerne i Tad Williams’ science-fiction-tetralogi Otherland.

Sygdommen er også blevet vist i flere film. I filmen The Hunger fra 1983 var progeria genstand for undersøgelse af Susan Sarandons karakter, Dr. Sarah Roberts.

Filmen The Three Wishes of Billy Grier fra 1984 har Ralph Macchio i hovedrollen som en teenager, der forsøger at opfylde sine ønsker, inden han dør af sygdommen.

Filmen Jack fra 1996 handler om den eponyme karakter (Robin Williams), der har en genetisk sygdom, der ligner progeria, og de vanskeligheder, han har med at passe ind i samfundet.

Filmen PAA fra 2009 med Amitabh Bachchan og Abhishek Bachchan i hovedrollerne er baseret på forholdet mellem en dreng med en sjælden genetisk tilstand kendt som progeria og hans forældre.

I Resident Evil-franchisen af videospil og film har datteren til en af medstifterne af Umbrella Corporation progeria. Dette fører til, at medstifteren skaber T-viruset for at helbrede sygdommen – hvilket fungerer som et centralt plotpunkt. I 2005 blev skurken Ramone Salazar, en 20-årig borgmester, der tilsyneladende har progeria, spillet i Resident Evil 4.