PulmCrit (EMCrit)

Diuretika er lidt ligesom vasopressorer. Vi bruger dem hele tiden, så vi føler, at vi kender dem ret godt. Men mængden af evidens på RCT-niveau om dem er chokerende lav. Så når der dukker et RCT om diuretika op, er det værd at undersøge det nøje.

The3T trial: basics

Dette er et single-center, dobbeltblindet forsøg med 60 patienter, der er indlagt med akut hjertesvigt og har vist sig at være resistente over for højdosis IV furosemid.1 Patienterne blev randomiseret i tre grupper: oral metolazon, intravenøst chlorothiazid eller oral tolvaptan. Alle patienter modtog fortsat en titreret furosemidinfusion. Det primære resultat var 48-timers vægttab. Undersøgelsen blev finansieret af Otsuka Pharmaceuticals, der fremstiller tolvaptan.

Basiskarakteristika

Inklusionskriterier krævede hjertesvigt med volumenoverbelastning, som blev bestemt ved et af disse to kriterier:

• Swan-Ganz-kateterisation med kiletryk >19 mm plus hypervolemi ved fysisk undersøgelse (perifert ødem, ascites eller rales ved auskultation)
• -eller-
• mindst to af følgende:
  • Perifert ødem
  • Ascites
  • Jugular venous pressure >10 mm
  • Pulmonalt ødem på røntgenbillede af brystet

Det var desuden et krav, at patienterne skulle være diuretikaresistente. Dette blev defineret som at have en urinproduktion på <2 liter i løbet af 12 timer, mens de fik en dosis furosemid >240 mg/dag (eller en tilsvarende dosis bumetanid).

Udelukkelseskriterier omfattede:

• Behov for dialyse eller ultrafiltrering
• Glomerulærfiltreringshastighed <15 ml/min
• Systolisk blodtryk <85 mm
• Kalium<3 mEq/L
• Natriumuden for intervallet 130-145 mEq/L
• Vanskuelig leversygdom
• Brug af stærke CYP3A4-induktorer eller -inhibitorer (som kan interagere med tolvaptan)

Baselinekarakteristika er vist ovenfor. Patienterne var faktisk meget diuretikaresistente (de producerede i gennemsnit 1 liter urin i de 12 timer før inklusionen, på trods af at de fik hele ~600 mg/dag furosemid). De fleste patienter havde alvorlig systolisk hjertesvigt, ofte på grund af koronararteriesygdom. 93 % af patienterne var på loopdiuretika før indlæggelsen, hvilket delvis kan forklare deres grad af diuretikaresistens.

Behandlinger

Patienterne blev randomiseret til at modtage oral metolazon (5 mg PO BID), IV chlorothiazid (500 mg IV BID) eller tolvaptan (30 mg dagligt). Brugen af placebo tabletter og infusioner gjorde det muligt for undersøgelsen at være dobbeltblindet (på trods af brugen af både oral og intravenøs medicin).

I tillæg til undersøgelsesmedicinen modtog patienterne aggressive doser furosemid i henhold til nedenstående protokol. Målet var en urinproduktion på 3-5 liter i løbet af 24 timer.

primære endepunkt: Vægttab efter 48 timer

Det primære endepunkt var vægttab over 48 timer (målt ved hjælp af en stående vægt). Dette var ækvivalent på tværs af alle grupper med et gennemsnitligt tab på ca. 5 kg (nedenstående figur, venstre panel).

Dette primære endepunkt har dog massive begrænsninger. Der er ekstremt forskellige måder, hvorpå patienter kan tabe sig, og disse har forskellige kliniske konsekvenser.

Som et tankeeksperiment kan vi forestille os, at vi starter med en patient på 80 kg, som måske har følgende væskevolumener:

Først skal vi forestille os, at vi fjerner fem liter elektrolytfrit vand (øverste panel, nedenfor). Vand er frit fordelt i alle tre rum, så dette vil blive fjernet proportionalt fra alle tre komponenter. Fjernelse af elektrolytfrit vand reducerer derfor hovedsagelig volumenet i det intracellulære kompartment, med et relativt lille fald i interstitialvæske og plasma (plasmavolumenet falder kun med 400 ml).

Lad os nu forestille os, at man fjerner fem liter isotonisk væske fra kroppen (f.eks. via hæmodialyse). Fjernelse af isotonisk væske vil dræne væske ud af det ekstracellulære rum (nederste panel). Dette vil resultere i langt større reduktioner i de interstitielle volumener og plasmavolumener.

Så det er klart, at fjernelse af den samme mængde væske kan have forskellige kliniske konsekvenser, afhængigt af hvordan den fjernes. Ved hjertesvigt er det virkelige problem et for stort interstitiel- og plasmavolumen – så det, vi virkelig ønsker at gøre, er at fjerne isotonisk væske. Alternativt vil fjernelse af frit vand medføre en relativt lille reduktion af plasma- og interstitielle volumener, så dette vil medføre en langt mindre klinisk afkongestion.

Kort sagt vil det at bruge den samlede vægtændring som et primært endepunkt gøre det lettere for tolvaptan at se godt ud. Vaptaner er gode til at forårsage vandtab, så de kan have succes med at fremkalde en stor volumenreduktion som følge af udskillelse af frit vand. Der er imidlertid to store kliniske problemer med dette:

1. Fri vandfjernelse kan medføre mindre afkongestion (som forklaret ovenfor).
2. Så snart vaptan-behandlingen er afbrudt, kan der opstå vandretention, hvilket vil slette eventuelle volumetab som følge af udskillelse af frit vand (mere herom nedenfor).

ukontrolleret vandtab som følge af tolvaptan

Lad os se nærmere på højre side af dette panel, som viser den kumulative urinproduktion over 48 timer. Der er en enorm variation i urinproduktionen blandt patienter, der behandles med vaptaner (med et interkvartilinterval, der spænder fra 8 liter til 15 liter).

Det er naturligvis, hvad vi forventer med vaptanbehandling. Vaptaner fremkalder en tilstand af nefrogen diabetes insipidus, hvilket fører til ukontrolleret vandtab. Resultaterne er uforudsigelige. Nogle patienter mistede moderate mængder vand, men andre mistede næsten en tredjedel af deres samlede kropsvand.

Massive vandskift er ikke sikre. Hvis man ikke er meget opmærksom på dette, kan det forårsage hypernatriæmi og potentielt endda cerebral demyelinisering. I denne undersøgelse ser det ud til, at de behandlende klinikere gav det meste af det tabte vand tilbage (således at nettovæskeskiftet i vaptan-gruppen var ~5 liter). Eller måske blev patienterne vanvittigt tørstige og snød deres væskerestriktion ved at drikke vand i smug. Så disse patienter klarede sig godt. Men i en situation, hvor gratis vand ikke blev returneret til patienterne, ville det ikke være fantastisk at miste 15 liter vand pludselig.

kliniske sekundære endepunkter

Sekundære endepunkter var generelt ens mellem oral metolazon og intravenøst chlorthiazid (tabel nedenfor). IV-klorothiazid var muligvis en lille smule kraftigere, med en større opnåelse af afkongestion og højere hyponatriæmi. I det store og hele var resultaterne for metolazon- og chlorothiazidgrupperne dog meget ens.

Patienterne havde behov for supplerende kalium og magnesium, men disse behov var ikke særlig høje. I gennemsnit var det kumulative tilskud ~80 mEq kalium og ~1 gram magnesium. Dette er noget betryggende og indikerer, at en kombineret nefronblokade med et loopdiuretikum og thiazid kan anvendes uden at forårsage enorme elektrolyttab. Imidlertid var 45 % af patienterne på en aldosteronhæmmer, hvilket sandsynligvis minimerede disse tab.

Nu tager vi et kig på forskelle mellem thiazider vs. tolvaptan. Først skal du huske de forskellige fysiologiske virkninger af disse lægemidler:

• Tolvaptan forårsager fri vandudskillelse, hvilket fjerner volumen hovedsageligt fra det intracellulære volumen.
• Thiazider fremmer tab af NaCl og vand, hvilket fjerner volumen mest fra det ekstracellulære rum.

Det forklarer de observerede forskelle perfekt:

• Tolvaptan øger serumnatriumet på grund af frit vandtab. Det gør thiaziderne ikke.
• Thiaziderne forårsager en større kontraktionsalkalose (på grund af fortrinsvis tab af NaCl).
• Thiazider forårsager en større stigning i kreatinin og BUN, med større reduktion i den glomerulære filtrationshastighed (fordi de reducerer det intravaskulære volumen mere).

Op det første øjekast kunne det se ud som om, at en stigning i kreatinin og BUN i thiazidgruppen kunne være en dårlig ting (de skader nyrerne!). Det kunne dog blot være et signal om, at thiaziderne forårsager en mere effektiv vaskulær afkongestion. Nogle undersøgelser har fundet, at kreatininstigning korrelerer med bedre resultater, måske fordi dette afspejler effektiv diurese.2

Der gemmer sig en anden vigtig oplysning her. Efter ophør med tolvaptan falder serumnatriumet pludselig under baseline (aqua-pil ovenfor). Ved hjertesvigt kan dette kun betyde én ting – efter at tolvaptanen er forsvundet, har patienterne ivrigt tilbageholdt frit vand (de genvinder hurtigt al den vægt, de har tabt efter tolvaptanbrug). Desværre rapporterede undersøgelsen ikke vægttabet på udskrivningstidspunktet (mit gæt er, at disse ville være bedre for thiazider end for tolvaptan).

Sikkerhedsendpunkter

Overordnet set var antallet af uønskede hændelser ens. To patienter i tolvaptan-gruppen oplevede en stigning i natrium på mindst 12 mM i løbet af 24 timer, hvilket gav en potentiel risiko for osmotisk demyelinisering. Dette tal kan dog være kunstigt lavt, da de fleste aktuelle undersøgelser anvender >10 mM eller endog >8 mM som tærskel for risiko for osmotisk demyelinisering.

Begrænsninger i studiet

Studiet var ikke teknisk set powered til noninferioritetsanalyse (det var designet som et superioritetsforsøg). Fejlmarginerne er brede, hvilket kunne have fået undersøgelsen til at overse små forskelle mellem diuretika. Det er dog tvivlsomt, at undersøgelsen overså klinisk relevante forskelle.

Omkring halvdelen af patienterne i undersøgelsen var i behandling med en mineralokortikoidreceptorantagonist (f.eks. spironolacton). Det er uklart, i hvilket omfang dette kan have påvirket resultaterne.

konklusioner om tolvaptan som diuretikum

Vaptaner er lægemidler, der er på jagt efter en indikation. De er ekstremt dyre, hvilket har ført til kraftig støtte fra industrien (herunder finansiering af dette forsøg). De er blevet aggressivt promoveret til brug ved hyponatriæmi, men de virker virkelig ikke godt til det (i hvert fald ikke på intensivafdelingen). Måske ville de være bedre til hjertesvigt?

Denne undersøgelse viser igen den fysiologi, der kendetegner vaptaner: de fremkalder et aggressivt og ofte ukontrolleret tab af frit vand. Denne virkning er sandsynligvis ikke gavnlig ved hjertesvigt af tre grunde:

1. Ukontrolleret udskillelse af vand kan forårsage en hurtig forhøjelse af serumnatriumniveauet, hvilket skaber en risiko for osmotisk demyelinisering.
2. Fjernelse af frit vand forårsager overvejende intracellulær dehydrering, snarere end ekstracellulær dekongestion.
3. Så snart vaptan-behandlingen er afbrudt, vil patienterne hurtigt tilbageholde vand og genvinde tabt volumen.

afdelte tanker om metolazon vs. chlorothiazid

Klorothiazid er dyrere end metolazon, og det administreres intravenøst, så chlorothiazid virker som en mere dramatisk intervention. Dette fører ofte til den antagelse, at chlorothiazid må være overlegen.

Det er naturligvis ikke nødvendigvis sandt. Metolazon har et es i sit eget ærme – en længere halveringstid (~14 timer sammenlignet med chlorothiazids sølle 2 timer). Metolazon er diuretikaenes glargin: det bliver stille og roligt hængende og bekæmper flittigt natriumretention, efter at alle de andre diuretika har forladt det. Metolazons lange halveringstid kan være særlig nyttig hos patienter, der behandles med intermitterende boluser af furosemid. For eksempel:

• Et regime med IV furosemidbolusser plus IV chlorothiazid sammen Q12hr kunne udsætte patienterne for flere timer uden noget diuretikum om bord.
• Et regime med IV furosemidbolusser plus oral metolazon Q12hr ville ikke udsætte patienterne for nogen diuretikumfri periode.

I sidste ende er IV chlorothiazid og oral metolazon begge udmærkede diuretika, men de er måske bedst egnet til forskellige formål. IV chlorothiazid er fantastisk i akutte situationer, hvor øjeblikkelig handling er nødvendig (f.eks. akut hyperkaliæmi, som en del af Nephron Bomb). Metolazon kan være bedre til deresuscitation, hvis dit mål er at fjerne flere liter væske forsigtigt i løbet af 24 timer. Den gode nyhed fra denne undersøgelse er, at de begge synes at være sikre og effektive.

• Thiaziddiuretika er effektive til at afhjælpe resistens over for loopdiuretika. Dette understøtter den traditionelle placering af thiazider som andenvalgsmidler til patienter, der er refraktære over for loopdiuretika.
• Oral metolazon synes at være lige så effektivt som intravenøst chlorothiazid. I praksis kan metolazon have en fordel på grund af lavere omkostninger og længere halveringstid.
• Aggressiv kombineret diurese med et thiazid plus loopdiuretikum blev godt tolereret (uden vedvarende ændringer i nyrefunktionen eller større elektrolytforskydninger). Kalium- og magnesiumtilskud var påkrævet, men ikke i enorme mængder.
• Tolvaptan resulterer i udskillelse af store mængder vand. Baseret snævert på denne ene måleenhed kan tolvaptan betragtes som en succes. Tolvaptan synes imidlertid ikke klar til rutinemæssig klinisk brug af flere årsager (f.eks. ukontrolleret fjernelse af vand og hurtig rebound-vandretention efter ophør).

1. Cox ZL, Hung R, Lenihan DJ, Testani JM. Diuretiske strategier ved sløjfediuretikaresistens ved akut hjertesvigt. JACC: Heart Failure. December 2019. doi:10.1016/j.jchf.2019.09.012

2. Griffin M, Rao VS, Fleming J, et al. Effect on Survival of Concurrent Hemoconcentration and Increase in Creatinine During Treatment of Acute Decompensated Heart Failure (Effekt på overlevelse af samtidig hæmokoncentration og stigning i kreatinin under behandling af akut dekompenseret hjertesvigt). The American Journal of Cardiology. December 2019:1707-1711. doi:10.1016/j.amjcard.2019.08.034

   • Author
   • Recent Posts

   

   Social Me

   Josh er skaberen af PulmCrit.org. Han er lektor i lungemedicin og kritisk medicin ved University of Vermont.

   

   Social Me

   Sidste indlæg af Josh Farkas (se alle)

   • PulmCrit Wee – MENDS2:Fentanyl eller fentanyl til sedation hos mekanisk ventilerede voksne med sepsis – 2. februar 2021
   • PulmCrit Wee – Opfølgende Bamlanivimab-studie afslører statistisk chikane – 26. januar 2021
   • IBCC – Revideret COVID-kapitel med fokus på ICU & stepdown management – 25. januar 2021