Radiotracerer og radiofarmaceutiske stoffer er stoffer, der følger opførslen af forskellige biologiske processer. De anvendes også til strømningsvisualisering ved hjælp af forskellige medicinske billeddannelsesmodaliteter som f.eks. positronemissionstomografi (PET-billeddannelse), singlefotonemissions-computertomografi (SPECT-billeddannelse) og CARPT-systemer (Computed Radioactive Particle Tracking).
Indholdsfortegnelse
Radiomærkede lægemiddelmolekyler
Radiopharmaceuticals – anvendes in vitro og in vivo til at studere lægemiddelmetabolismeprofiler. Udgangspunktet bag radiomærkede lægemidler er at kvantificere mængden af lægemiddelrelateret stof i forskellige biologiske systemer. Fordelen ved radioaktivt mærkede isotoper er muligheden for at anvende kromatografisk adskillelse og kvantificere de enkelte metabolitter.
Radiomærkede lægemidler anvendes derfor hovedsagelig i ADME-undersøgelser (absorption, distribution, metabolisme og udskillelse). Kulstof-14 (14C)-mærkede forbindelser er til gavn for disse undersøgelser på grund af den højere metaboliske stabilitet sammenlignet med den tritium (3H)-mærkede version. Radiomærket indsættes i den metabolisk stabile kernegruppe i stoffet. Radiomærket kan anbringes både på stabile og labile grupper, afhængigt af mærkningskravene. Desuden kan der syntetiseres dobbeltmærkede forbindelser med forskellige isotoper, f.eks. 13C/14C eller 3H/14C, for at lette identifikation af metabolitter og kvantificering af de enkelte dele.
Radiotracerer, der anvendes til undersøgelse af metaboliske veje, falder i to kategorier:
- Radioisotoper af moderforbindelsen, f.eks. 11C-palmitat og 11C-glukose, følger samme metaboliske skæbne som moderforbindelsen for at give en kvantitativ vurdering af den metaboliske vej.
- Analogerne til moderforbindelsen, såsom -2-fluoro-2-deoxyglucose og -BMIPP (β-methyl-iodophenyl-pentadecanoic acid), giver kvalitative vurderinger af metabolismen, fordi de generelt tilbageholdes af vævet og gør billeddannelsen mere levedygtig.
PET-radiotracer glucose kan ikke biokemisk ikke adskilles fra glucose og kan derfor følge glucosens nøjagtige skæbne under metabolismen. Denne proces frigiver kardiomyocytten som 11CO2 og resulterer i optagelse, tilbageholdelse og forsvinden af radiotraceren fra hjertet.
I den anden situation optages og fosforyleres FDG af hexokinase og gennemgår ikke yderligere metabolisme i kardiomyocytten på grund af ændringen af kulhydratstrukturen fra glukose til deoxyglukose.
Som følge heraf bliver FDG fanget i cellen. Kinetisk analyse af tidsaktivitetskurverne for FDG kan anvendes til at vurdere den indledende optagelse og fosforylering af glukose. Denne proces giver ingen oplysninger om glukosens oxidative skæbne, og den kinetiske analyse viser irreversibel indfangning sammenlignet med akkumulering og forsvinden af andre radiotracerer.
De irreversible “indfangede” radiotracerer med hensyn til myokardiets substratudnyttelse genererer:
- Informationer om en del af en given metabolisk proces;
- forskelle i strukturen af moderforbindelsen og radiotraceren vil ændre den pålidelighed, hvormed traceren måler udnyttelsen af moderforbindelsen;
- forholdet mellem tracer og detektion kan variere under forskellige metaboliske forhold.
Modul og laboratorie-radiotracerstoffer
Radiotracerstoffer kan klassificeres efter, om de er enkeltfotonemitterende eller positronemitterende nuklider. PET-radiotracerne kræver samspilsdetektion af de to 511-keV-fotoner, der produceres ved positronannihilation, kombineret med den dæmpningskorrektion, der er nødvendig for det radioaktive lægemiddel. Der kan også udføres kinetisk analyse med positronemitterende metaboliske radiotracerer for at opnå kvantitative målinger af hastighederne for substratoptagelse og metabolisme.
Men metaboliske radiotracerer, der kun udsender en enkelt foton, kan kun give kvalitative vurderinger af metaboliske processer. Den primære fordel ved disse radiotraceres er, at der ikke kræves en cyklotron på stedet for at fremstille de kortlivede kulstof-11- og oxygen-15-radiofarmaceutiske stoffer. Dette er en væsentlig fordel og fremskynder de nyere technetium-99m (Tc-99m)-mærkede fedtsyreanaloger til metabolisk billeddannelse ved at bygge videre på den etablerede platform af jod-123-mærkede fedtsyreanaloger, nemlig BMIPP.
Forskning i radiomærkede nanopartikler giver flere fordele såsom forlænget cirkulationstid, høj plasmastabilitet og stort potentiale for kliniske anvendelser til tidlig diagnosticering af kræft og hjerte-kar-sygdomme.
Denne theranostic-teknologi kan generere single-photon emission computed tomography (SPECT) eller positronemissionstomografi (PET) til målrettet in vivo-afbildning. Begge disse teknologier er meget følsomme, specifikke og nyttige til nøjagtig kvantificering sammenlignet med in vivo billeddannelsesteknikker, som har begrænset anvendelse på grund af den type væv, der er involveret.
Radiomærkede monoklonale antistoffer (Mab) – er ved at blive udviklet til at ramme specifikke antigener – er blevet administreret sikkert til patienter med leukæmi. F.eks. blev yttrium-90-anti-CD25 vist at være aktiv mod akut T-celle-leukæmi. Jod-131-anti-CD33 var også aktivt i behandlingen af akut myeloid leukæmi (AML), myelodysplastisk syndrom (MDS), herunder myeloblastisk kronisk myeloid/myelogen leukæmi (CML). Andre indikationer med yttrium-90-anti-CD33 og jod-131-anti-CD45 var effektive mod AML, ALL (akut lymfoblastisk leukæmi) og MDS. Den radiomærkede Mab, rhenium-188-anti-CD66c, viste sig lovende mod AML, ALL og CML.
Radiokonjugater, der udsender alfapartikler, f.eks. bismuth-213-anti-CD33 og actinium-225-anti-CD33, kan være bedre egnet til behandling af sygdomme med lille volumen.
I 1980’erne blev Tc-99m-mærkede hepatobiliære baserede radiofarmaka tilgængelige til “eksperimentelle” behandlingsplaner på grund af produktionen af overlegne billeder. Disse billeddannelsesmidler afløste jod-123 rosenbengal og gav anledning til tre af den amerikanske Food and Drug Administration (FDA) godkendte hepatobiliære radiofarmaceutiske stoffer til klinisk brug. Dette omfattede den første Tc-99m dimethyl iminodiacetic acid (IDA) og er blevet en generisk betegnelse for alle Tc-99m IDA-radiofarmaceutiske midler. Tc-99m har evnen til at bygge bro mellem to IDA-ligandmolekyler og binder sig til en acetanilidanalog af lidocain. Hele strukturen bestemmer den samlede radiofarmakokinetiske profil, herunder modifikationer af phenylringdelen, der resulterer i de forskellige farmakokinetiske egenskaber ved IDA-radiofarmaka.
Radiofarmaka
Der er blevet undersøgt flere radiofarmaka såsom Tc-99m-hepatobiliære (HIDA)-analoger, som har forskellige kemiske substituenter på den aromatiske ring. Dette har vist sig at have mindre optagelse, herunder langsommere clearance, end de godkendte kommercielt tilgængelige stoffer. I et andet eksempel er Tc-99m-sestamibi koordineret til seks methoxyisobutylisonitril (MIBI)-ligander. Det resulterende kompleks er et kationisk SPECT-billeddannelsesmiddel, der ophobes i cytoplasma og mitokondrier ved passiv diffusion gennem den polariserede celle-/organellemembran.
Som for thallium-201 udelukkes Tc-99m-sestamibi generelt fra hjernen via blod-hjerne-barrieren (BBB), og derfor synes tumoroptagelse hovedsagelig at være relateret til nedbrydning af BBB. Den normale MIBI-fordeling er i hypofysen, hovedbunden og plexus choroidus. MIBI-radiotracer kan imidlertid ikke afbildes i normalt hjerneparenkym. Også normal optagelse af MIBI i choroiderne kan være forvirrende og begrænse evalueringen af dybe periventrikulære tumorer.
Den forskning, der anvendte Tc-99m-sestamibi SPECT-billeddannelse af gliomrecidiv efter strålebehandling, viste imidlertid en samlet sensitivitet på 90 % og en specificitet på 92 %.
Tc-99m-sestamibi har ikke desto mindre bedre billeddannende egenskaber end thallium-201, der producerer en energi på140 KeV og højere tilladte injektionsdoser på op til 30 mCi. Der er imidlertid behov for yderligere forskning for at vurdere fordelene ved Tc-99m-sestamibi til diagnose og prognose, herunder påvisning af tumorrecidiv, i forhold til thallium-201’s overlegenhed. Interessant nok har undersøgelser antydet, at Tc-99m-sestamibi har øget specificitet i forhold til thallium-201.
Flere undersøgelser, der anvender Tc-99m-sestamibi som en prognostisk biomarkør for patienters overlevelse og en prædiktiv biomarkør i forbindelse med kemoterapibehandling, er lovende. Forskning har vist, at kvantitativ analyse af Tc-99m-sestamibi-optagelse ved hjælp af SPECT-billeddannelse korrelerer godt med overlevelsestiden hos patienter efter kemoradioterapi. Denne moderne tilgang bidrager til den samlede prognose hos patienten ved at evaluere kemoterapiresponset på Tc-99m-sestamibi.
Samlet set peger den samlede dokumentation i retning af, at Tc-99m-sestamibi er en tidlig indikator for behandlingssucces ved at påvise tumorprogression i gennemsnit fire måneder før de ændringer, der påvises på magnetisk resonansbilleddannelse. Det er bemærkelsesværdigt, at Tc-99m-sestamibi elimineres fra cellerne af P-glykoprotein, som også fungerer som en energidrevet udstrømningspumpe for flere antineoplastiske midler. Desuden synes ekspression af multiple drug resistance (MDR)-1 genekspression som påvist ved Tc-99m-sestamibi ikke at korrelere med kemoresistens i gliomer.
Myoview
Technetium-99m-tetrofosmin, kendt som Myoview, blev godkendt af FDA i 1996 og ligner i nogle henseender Tc-99m-sestamibi. Myoview fjernes hurtigt fra leveren sammenlignet med andre Tc-99m billeddannelsesbaserede midler. Tetrofosmin-liganden er et medlem af den kemiske difosfinklasse (6,9-bis -3,12-dioxa-6,9-diphosphatetradecan). Dette SPECT-billeddannelsesmiddel fremstilles fra et kommercielt kit (Myoview) og svarer til Tc-99m-sestamibi. Dette Tc-99m-tetrofosmin er et lipofilt kation, der lokaliseres i nærheden af mitokondrier i myokardiecellen og forbliver fikseret på dette sted.
Umiddelbart efter intravenøs injektion cleares Tc-99m-tetrofosmin hurtigt fra blodbanen, og myokardiet optager hurtigt radiotracerstoffet. Imidlertid er first-pass-ekstraktionen mindre end for sestamibi (50 % vs. 60 %), herunder 1,2 % af den administrerede dosis, der optages i myokardiet inden for 5 minutter efter injektionen. Ekstraktionen er proportional med blodgennemstrømningen, men undervurderes ved høje gennemstrømningshastigheder. Desuden forbedres forholdet mellem hjerte og lunge og mellem hjerte og lever med tiden på grund af fysiologisk clearance gennem leveren og nyrerne.
Studier har vist, at forholdet mellem hjerte og lever er højere for Tc-99m tetrofosmin sammenlignet med sestamibi. Dette skyldes en hurtigere hepatisk clearance, som giver mulighed for yderligere billeddannelse. Efter stressøvelsen kan der dog opnås et billeddannelsesinterval på 15 minutter efterfulgt af hvileundersøgelser, der startede 30 minutter efter injektionen.
Dosimetriprofilen er sammenlignelig med den for Tc-99m sestamibi, og galdeblæren er i stand til at modtage en høj dosishastighed på 5,4 rems/20 mCi sammenlignet med colon for sestamibi. Årsagen til forskellen kan skyldes, om de undersøgte forsøgspersoner spiste og havde sammentrækning af galdeblæren. Den effektive strålingsdosis for hele kroppen er 0,8 rem/30 mCi.
Nuklearmedicinsk sundhedspleje indebærer anvendelse af specifikke radiotracerlaboratorier til indgivelse af radiofarmaceutiske stoffer til patienter, herunder terapeutiske procedurer. Til medicinsk billeddannelse skal den stråling, der udsendes fra disse radioaktive lægemidler, derfor detekteres af eksterne detektorer for at bestemme deres in vivo-fordeling i menneskekroppen. I forbindelse med radiofarmaceutisk medicin skal den udsendte stråling desuden absorberes af målvæv for at opnå den ønskede virkning, nemlig at dræbe kræftceller. Derfor kræver teranostik en forståelse af typen af radioaktivitet, den indgivne mængde, herunder strålingsemissionerne, og hvordan den interagerer med det omkringliggende sunde væv i menneskekroppen for at kunne tilpasse en behandlingsplan.
- Disse videoer nedenfor viser radiotracermodulet, der anvendes i radiotracerlaboratoriet:
Du er her:Home ”