Recommendations for the Diagnosis and Management of Asbestos-related Pleural and Pulmonary Disease | Archivos de Bronconeumología

Asbesttyper, egenskaber og anvendelser

Asbest er opdelt i to store undergrupper: amfiboler og serpentiner, som hver har deres særlige fysiske og kemiske egenskaber. Serpentinfibre er kendetegnet ved deres krumme form ved elektronmikroskopi, og chrysotil eller hvid asbest er det eneste medlem af denne undergruppe. De andre former er amfiboler, som består af lige stive fibre af varierende længde, som regel mindre end 5 μm.1

Asbest er kendetegnet ved sin modstandsdygtighed over for høje temperaturer og kemikalier og sin høje trækstyrke. Det anvendes i mere end 3000 forskellige anvendelser i mange industrisektorer og endda i andre vidt udbredte produkter såsom legetøj, brødristere, tørretumblere, rygeartikler osv. Asbest findes i forskellige former: a) løst fyld, b) plader eller plader, c) indviklet i garn eller vævet til stof, d) fibercement og e) som en bestanddel af mørtel. Disse vidt forskellige former gør det ofte vanskeligt at identificere asbest som et materiale, der er anvendt af arbejdstagere, når deres ansættelseshistorie registreres. I 2002 trådte fællesskabsdirektiv 1999/77 i kraft, som forbød brugen af alle typer asbest i Den Europæiske Union.2 I dag er erhvervsmæssig eksponering for asbest fortsat en risiko for arbejdstagere, der er involveret i nedrivning, vedligeholdelse, reparation og transport af konstruktioner, hvor der tidligere har været anvendt asbest. I Spanien er der i kongelig anordning (RD) 396/20063 fastsat alle de nødvendige bestemmelser for at passe på disse arbejdstageres sundhed.

Maligne og ikke-maligne asbestrelaterede sygdomme og deres patogenese (i disse anbefalinger vil vi bruge ordet benignt i stedet for ikke-malignt) er anført i supplerende materiale, der er tilgængeligt online.

Diagnostiske test til vurdering af asbestrelaterede sygdommeArbejdshistorie

Der skal indsamles en fuldstændig arbejdshistorie (konsekvent anbefaling, høj evidenskvalitet). Patienten skal spørges om sin beskæftigelse, erhvervskategori, beskyttelsesgrad, eksponeringsgrad og virksomhedslægeundersøgelser i løbet af sit arbejdsliv.

Hvis der er kendt eksponering for asbest, skal der også indsamles følgende data:

• –

  år for første eksponering, varighed og ophør af eksponering

• –

  Type af eksponering: erhvervsmæssig, fra arbejde direkte med asbest; husholdningsmæssig, fra bygningsisolering eller andre forurenende stoffer eller fra vask af arbejdstøj; miljømæssig, fra brug af asbest i offentlige rum, nedrivning af bygninger eller nærhed til forurenende fabrikker.

• –

  Intensitet. Ved intensiv eksponering forstås direkte kontakt i mere end 6 måneder (8 timer om dagen, 40 timer om ugen) eller en høj koncentration af asbestfibre i indåndingsluften (ministeriel bekendtgørelse af 31. oktober 1984. Statstidende (BOE) 7. november 1984). Eksponeringsrisikoen dækker et område inden for en radius på 300-2200 m fra kilden afhængigt af vindretningen, og erhvervsmæssig eksponering er generelt betydelig efter 6 måneders arbejde4 (konsekvent anbefaling, meget lav evidenskvalitet).

• –

  Type af asbest, der anvendes. Afhængig af erhverv.

• –

  Indeks for samtidig rygning.

Billeddiagnostiske undersøgelserStandard røntgenbillede af brystkassen og computertomografi

Røntgenbillede af brystkassen (Rx) er det grundlæggende redskab til identifikation af asbestrelaterede sygdomme (konsistent anbefaling, moderat evidenskvalitet).

Den internationale ILO-klassificering af Rx af brystkassen er nyttig til systematisk at beskrive og registrere radiografiske abnormiteter i brystkassen, der observeres ikke kun ved asbestose, men ved enhver form for pneumokoniose. I den seneste udgave gennemgås også kriterierne for klassificering af pleural fortykkelse.5 Disse kriterier er således nyttige til beskrivelse af radiologiske abnormiteter, selv om de ikke er en forudsætning for diagnosen.

Computertomografi (CT) er et mere følsomt diagnostisk værktøj (tabel 1).

Positronemissionstomografi (PET) og PET kombineret med CT (PET-CT)

Bénard6 påviste nytten af denne teknik til at skelne benigne pleurale læsioner fra pleuralt mesotheliom, takket være dens høje sensitivitet, specificitet og diagnostiske nøjagtighed, ud over dens høje positive prædiktive værdi og især dens høje negative prædiktive værdi (92 %; 75%; 89%; 94.3% og 92%). Senere undersøgelser har bekræftet disse resultater.7 Dual PET er også nyttig i den diagnostiske proces (SUV-indekset stiger i den sene fase sammenlignet med den tidlige fase i mesotheliomer og falder i benigne læsioner). Lignende værdier opnås ved PET-CT. SUV-værdien varierer mellem de forskellige undersøgelser. Hvis der er stor klinisk mistanke om mesotheliom, eller hvis PET eller PET-CT er positiv, skal diagnosen bekræftes med en patologisk undersøgelse af en pleuravævsbiopsi, der fortrinsvis er udtaget ved kirurgi (konsistent anbefaling, høj evidenskvalitet).

PET-CT er også en nyttig billeddannelsesteknik til stadieinddeling af mesotheliom og til undersøgelse af læsioner i lungeparenkymet, da der i modsætning til ved lungekræft ikke er optag af radiotracer i afrundet atelektase. Et positivt resultat kræver histologisk bekræftelse.8

Magnetisk resonans og andre billeddannelsesteknikker

Magnetisk resonansbilleddannelse (MRI) spiller kun en meget begrænset rolle i forbindelse med asbestrelaterede sygdomme.

Det kan være nyttigt til at skelne maligne pleuratumorer fra benigne læsioner på grundlag af morfologiske ændringer og signalintensitet.9 Ved afrundet atelektase viser MRI den viscerale pleura, der folder sig ind i læsionen (konsistent anbefaling, moderat evidenskvalitet).

Det definerer også ekstrapleural fedt tydeligere, og det er mere præcist til at fastslå invasion af brystvæggen og diafragmaet i mesotheliomstadiering, selv om det ikke er nyttigt til påvisning af subdiaphragmatisk invasion.10

Pleural ultralyd er nyttig ved undersøgelse af pleuraeffusion og perifere masser som et billeddannende værktøj til vejledning af procedurer såsom thoracocentese, pleurabiopsi osv. Der foreligger ingen undersøgelser til støtte for brugen af den ved andre asbestrelaterede sygdomme (konsekvent anbefaling, høj evidenskvalitet).

Lungefunktionstest

Lungefunktionstest er obligatorisk ved diagnosticering og opfølgning af asbestrelaterede sygdomme. Når den anvendes i forbindelse med sundhedsovervågning, bidrager den til tidlig diagnose af eksponerede personer, og den er uundværlig til vurdering af en patients arbejdsevne (konsistent anbefaling, høj evidenskvalitet).

Spirometri er den indledende procedure; forceret ekspiratorisk volumen i 1 sekund (FEV1), forceret vital kapacitet (FVC) og FEV1/FVC kan anvendes til at påvise og kvantificere obstruktive ventilationsfejl og advare om en restriktiv defekt. Måling af lungevolumener er obligatorisk for at kunne diagnosticere en restriktiv ventilationsdefekt. Måling af diffusionskapacitet (DLCO) er en følsom test, men den mangler specificitet ved påvisning af interstitiel lungesygdom og har en større variationskoefficient end spirometri.11 Ved asbestose er den karakteristiske funktionelle ændring et restriktivt ventilationsmønster (reduceret samlet lungekapacitet), og DLCO er normalt reduceret, begge som følge af fibrose i lungeparenkymet. En nedsat diffusionskapacitet er en af de mest følsomme test for asbestose i et tidligt stadie, selv om specificiteten er lav. Diffus fortykkelse af den viscerale pleura uden interstitiel involvering kan også forårsage en restriktiv ventilationsdefekt.12 Efter megen debat blev pleuraplaques ikke anset for at være ansvarlige for ændringer i lungefunktionen, som, når de forekommer, skyldes andre samtidige årsager, såsom begyndende interstitiel involvering eller rygning.13

Mineralogisk analyse

Asbest kan påvises i luftvejsprøver ved optisk mikroskopi i form af asbestlegemer (AB), også kendt som ferruginøse legemer, der dannes efter at fibrene er belagt med proteinholdigt materiale i makrofagerne. Observation af AB i standardpatologiske prøver ved hjælp af rutinemæssig histologisk farvning (hæmatoxylin-eosin) er meget specifik, men følsomheden er meget lav. Derfor er det nødvendigt med en specifik behandling af prøverne for at vurdere det pulmonale indhold af asbest ved hjælp af AB-tællinger i lungevæv eller bronkoalveolær lavage14 (konsistent anbefaling, høj evidenskvalitet). Der kræves prøver af lungevæv, der vejer mindst 0,5 g, og disse prøver fordøjes i natriumhypoklorit, filtreres og vaskes. AB-kvantificering udføres ved hjælp af et 400× optisk mikroskop. De krævede prøver er så store, at de normalt stammer fra lobektomier, pneumonectomier eller obduktionsprøver. Værdier i lungebiopsi eller bronkoalveolær lavage på mere end 1000 AB/g tørt lungevæv eller 1 AB pr. milliliter bronkoalveolær lavage er tegn på eksponering. Der kræves et elektronmikroskop til påvisning af asbestfibre. Hvis formålet er at identificere fibrenes kemiske sammensætning for at bestemme deres type, er der forskellige prøveanalysemetoder til rådighed, herunder energidispersiv røntgenspektroskopi. Der kræves et veludstyret laboratorium og uddannet personale til disse procedurer, og hvert laboratorium skal fastsætte referenceværdier i overensstemmelse med den lokale befolkning. Det første skridt, der er nødvendigt for at validere laboratoriet i forbindelse med denne teknik, er standardisering, da der er konstateret betydelige forskelle mellem grupper i forskellige lande. I Spanien er referenceværdierne for pulmonal AB i den ikke-udsatte befolkning for nylig blevet offentliggjort.15 I henhold til de opnåede værdier blev det bekræftet, at den internationale tærskelværdi på 1000 AB er passende i vores omgivelser til klassificering af potentielt sygdomsfremkaldende værdier.

Biomarkører

Der er blevet undersøgt flere blod- og pleuravæskemarkører for malignt pleuramesotheliom, såsom hyaluronsyre, carcinoembryonalt antigen eller CA 125, men ingen har vist sig at være brugbare. Osteopontin produceres af malignt pleuramesotheliom, og niveauerne i serum er direkte forbundet med års eksponering og med intensiteten af læsionerne. Den manglende specificitet begrænser den diagnostiske anvendelighed af denne markør.

Ulempen ved opløseligt mesothelin er, at det ikke udtrykkes i den sarkomatøse subtype. Niveauerne i serum og i pleuravæske korrelerer meget nøje. En nyere metaanalyse, der undersøgte effektiviteten af opløseligt mesothelin ved diagnosticering af malignt pleuramesotheliom, konkluderede, at for et grænsepunkt på 2ng/ml i plasma er arealet under kurven 0,77 (95 % CI: 0,73-0,81) med 95 % specificitet, men en meget lav sensitivitet på 32 %.16 I betragtning af denne markørs høje specificitet kræver positive værdier i risikopopulationer, at patienten undersøges yderligere i dybden. Dens lave specificitet betyder imidlertid, at et negativt resultat ikke udelukker diagnosen. Derfor anbefales systematisk bestemmelse af opløseligt mesothelin i den udsatte population ikke som metode til tidlig diagnose (konsistent anbefaling, høj evidenskvalitet).

Fibulin-3, en ny biomarkør, der er beskrevet i gliomceller, er involveret i tumorinvasion og -vækst. Undersøgelser af malignt pleuramesotheliom har vist, at fibulin-3-niveauerne i plasma har en sensitivitet på 96 % og en specificitet på 95 %, og når det findes i pleuravæske, er sensitiviteten 84 % og specificiteten 93 %. I modsætning til opløseligt mesothelin er der ingen korrelation mellem niveauerne i serum og niveauerne i pleuravæske. Niveauerne af fibulin-3 i plasma kan bidrage til at skelne personer, der er udsat for asbest, fra patienter med malignt pleuramesotheliom, og i sidstnævnte gruppe er niveauerne forbundet med prognosen. Opløseligt mesothelin har imidlertid vist sig at være bedre end fibulin-3 som diagnostisk markør.17 På trods af den lave følsomhed, som gør den mindre anvendelig som metode til screening af den eksponerede befolkning, er opløseligt mesothelin stadig den mest effektive biomarkør til diagnosticering af mesotheliom (konsistent anbefaling, lav evidenskvalitet).

Lovgivning og specifik protokol for sundhedsovervågning af asbest

Den nuværende retlige ramme er baseret på RD 1299/2006 (supplerende materiale, tilgængeligt online, bilag I). Klassifikationen af erhvervssygdomme blev opdateret i denne RD, og der blev opstillet en liste over aktiviteter, der kan forårsage erhvervssygdomme. Asbestrelaterede sygdomme er opført i bilag II (supplerende materiale, tilgængeligt online), som for nylig er blevet udvidet til også at omfatte kræft i strubehovedet18 . Eksponering for asbest optræder i gruppe 4 (ikke-tumorsygdomme) og i gruppe 6 (tumorsygdomme).

Loven gør det desuden obligatorisk for enhver læge i det nationale sundhedssystem at anmelde enhver sygdom forårsaget af erhvervsmæssig eksponering for et af disse stoffer som en formodet erhvervssygdom. Der findes en standardanmeldelsesformular til dette formål, som vurderes af forvaltningsorganet, som regel det spanske nationale institut for social sikring, og som enten accepteres eller afvises. Denne erklæring er vigtig for efterfølgende retssager og bestemmer forældelsesfristen, som normalt er 1 år efter afvisningen.

Loven kræver også, at virksomhederne skal give oplysninger, hvilket har ført til, at de enkelte selvstyrende samfund har udarbejdet lister over virksomheder, hvor der er blevet anvendt asbest.

Siden denne RD blev vedtaget, er der kun udkommet 1 forordning i forbindelse med dette spørgsmål: RD 843/2011 om regulering af risikoforebyggelsestjenester på arbejdspladsen.

I henhold til denne ramme har de selvstyrende samfund oprettet programmer for risikoforebyggelse på arbejdspladsen og bistand til udsatte personer.

Anvendelse af den særlige protokol om sundhedsovervågning: Første besøg og besøgsintervaller. Anbefalinger fra EROM-gruppen

I artikel 16 i RD 396/2006 af 31. marts 2006 om fastsættelse af minimumsbestemmelser for sundhed og sikkerhed, der gælder for arbejdspladser med risiko for eksponering for asbest, hedder det, at “under hensyntagen til den lange latenstid for de patologiske manifestationer af asbesteksponering skal enhver arbejdstager, der tidligere har været udsat for asbest, og som ophører med sit arbejdsforhold til den virksomhed, hvor eksponeringssituationen opstod, uanset om det er på grund af pensionering, virksomhedsskifte eller af andre årsager, fortsat skal underkastes forebyggende lægeundersøgelser i form af regelmæssige undersøgelser, der foretages af det nationale sundhedssystem på respiratoriske afdelinger, der er udstyret med de nødvendige ressourcer til undersøgelse af åndedrætsfunktionen, eller på andre afdelinger, der beskæftiger sig med asbestrelaterede sygdomme”.

I Spanien findes der ligesom i andre lande et screenings- og overvågningsprogram for arbejdstagere, der er udsat for asbest. Der er tale om medicinske programmer, som har stor betydning for identifikation og diagnosticering af de forskellige sygdomme, men der er kun få videnskabelige beviser for, at dette er en effektiv strategi til at forbedre forløbet af disse sygdomme.

I lyset heraf anbefaler SEPAR EROM-gruppen, at de undersøgelser, der udføres ved det første og de efterfølgende besøg, og besøgsintervallerne bør være som følger:

1) Første besøg af en patient, der konsulteres med en historie om mulig asbesteksponering:

• –

  Arbejdshistorie: som anført ovenfor.

• –

  Rygningsanamnese: hvis aktiv ryger, rådgivning eller behandling mod rygning (konsistent anbefaling, høj evidenskvalitet).

• –

  Medicinsk anamnese og anamnese: patienten skal især spørges om respiratoriske symptomer (dyspnø, hoste og ekspektorering, brystsmerter, hæmoptyse) og astheni, anoreksi og vægttab.

• –

  Fysisk undersøgelse: Vurderes for forekomst af knæk og negleklumpning.

• –

  Tilbudsprøver:

• –

  Kystrøntgen.

• –

  Fuld lungefunktionsundersøgelse med forceret spirometri, lungevolumener og DLCO i et laboratorium, der er udstyret til funktionel testning, efter SEPAR’s anbefalinger.

Hvis sandsynligheden for eksponering er nul eller uklar ud fra patientens beskæftigelseshistorie (deres arbejde fremgår ikke af listen over aktiviteter med risiko for eksponering for asbest http://www.msssi.gob.es/ciudadanos/saludAmbLaboral/docs/ProtoVigiAmianto1.pdf), og testresultaterne er normale, afsluttes opfølgningen på dette tidspunkt.

Der bør foretages en HRCT, hvis der observeres ændringer på Rx i brystet, lungefunktionstests er unormale, eller hvis der observeres en klinisk/funktionel uoverensstemmelse (konsistente anbefalinger, lav evidenskvalitet).

Selv om det er rigtigt, at CT er mere følsom end bryst Rx til diagnosticering af ikke-kalkede pleuraplaques, er brugen af CT til diagnosticering hos en patient med normal bryst Rx, normale funktionstest og ingen symptomer tvivlsom og ikke understøttet af videnskabelig evidens (forholdet mellem risiko og fordel på grund af stråling skal også tages i betragtning).

Et andet spørgsmål er brugen af CT som et screeningsredskab for lungekræft i tidlige sygdomsstadier. I denne henseende fandt en metaanalyse, der for nylig blev offentliggjort i Chest19 , og som omfattede i alt over 5 000 arbejdstagere, en prævalens af lungekræft hos personer, der var udsat for asbest, på 1,1 %, hvilket svarer til den prævalens, der blev rapporteret i undersøgelsen om screening for lungekræft hos storrygere (1 %: 95 % CI: 0,09-1,1 %).20 Derfor konkluderes det i undersøgelsen, at CT-screening af arbejdstagere, der er udsat for asbest, kan være effektiv til at opdage asymptomatisk lungekræft i tidlige stadier, så den kan reducere dødeligheden af lungekræft i denne gruppe af arbejdstagere.

Lungekræftscreening blandt arbejdstagere, der er udsat for asbest, er et presserende anliggende, som kræver et stort, randomiseret forsøg for at fastlægge konsekvente anbefalinger baseret på videnskabelig dokumentation af høj kvalitet.

2) Regelmæssige besøg finder sted med de fastsatte intervaller, afhængigt af de diagnostiske fund, og forudsat at patienten er asymptomatisk og ikke viser nogen ændringer i symptomerne (konsistent anbefaling, lav evidenskvalitet):

• –

  Ingen sygdom: kontrolundersøgelse med tvungen spirometri og Rx i brystet hvert 3. år.

• –

  Pleural sygdom med pleuraplaques: kontrolundersøgelse hvert 1-3 år med Rx på brystet og tvungen spirometri. Hvis patologisk, suppleres undersøgelsen med fuld lungefunktionsundersøgelse, herunder volumener og DLCO.

• –

  Pleural sygdom med diffus pleural fortykkelse: årlig kontrol med Rx på brystet og fuld funktionsundersøgelse med volumener og DLCO.

• –

  Pleural sygdom som følge af asbest med afrundet atelektase: hvis der observeres typiske radiologiske tegn, skal stabiliteten over tid overvåges med billeddannelsesteknikker, fortrinsvis CT hver 6. måned i 2 år. Efterfølgende opfølgning svarende til opfølgning af diffus pleural fortykkelse (konsistent anbefaling, lav evidenskvalitet). I mangel af typiske radiologiske tegn, eller hvis der observeres symptomer, bør man overveje andre teknikker (PET, PET-CT, CT-styret FNAB) for at udelukke malignitet (konsistent anbefaling, høj evidenskvalitet).

• –

  Asbestose: årlig kontrol med Rx i brystet og fuld funktionsundersøgelse. Ved forværring af lungefunktionstest eller radiologiske ændringer på Rx i brystet bør gentagelse af højopløsnings-CT overvejes.

• –

  Antirygebehandling, hvis patienten fortsat ryger.

Ændringer i symptomer, i lungefunktionstest eller i radiologiske undersøgelser kan give anledning til gentagelse af CT.

Vi er i øjeblikket hverken bestemmelse af biomarkører eller regelmæssige CT’er indiceret til tidlig påvisning af mesotheliom (fig. 1).

Kriterier for at henføre sygdomme til asbest

At henføre en sygdom til asbest har en diagnostisk betydning, der vil påvirke den efterfølgende overvågning og kan også have juridiske og økonomiske konsekvenser, da mesotheliom, asbestose, lungekræft og pleurafibrose i forbindelse med ventilationsbegrænsning er anerkendt som erhvervssygdomme. Det forhold, at asbest kan forårsage en hel række luftvejssygdomme, gør det ikke lettere at tildele dem i hvert enkelt tilfælde. Det skyldes, at de foreliggende epidemiologiske og eksperimentelle data viser, at eksponeringen skal opfylde visse kriterier med hensyn til intensitet og varighed for at kunne anses for at være årsag til en specifik sygdom.

Som ved andre sygdomme forårsaget af indånding af stoffer kræver diagnosen af processer forårsaget af asbest eksponering, et konsistent klinisk og radiologisk billede og udelukkelse af enhver anden rimelig årsag. Således indebærer diagnosen mesotheliom normalt tilskrivning til asbest, da der ikke er blevet identificeret noget andet agens, der klart forårsager sygdommen, og benigne pleurasygdomme udviser radiologiske tegn, der kan gøre dem lettere at genkende.

Som hovedregel skal eksponeringens karakteristika vurderes. Asbestose er usandsynligt at udvikle sig ved akkumulerede eksponeringer på mindre end 25 fibre/ml/år21 , og stigningen i forekomsten af lungekræft forekommer også efter intense eksponeringer i en periode på mere end 20 år. I modsætning hertil kan godartede pleurasygdomme opstå efter 10 år fra første eksponering, og eksponeringen kan være af mild intensitet.

I praksis er patienten normalt ikke klar over koncentrationen af fibre, der er til stede i arbejdsmiljøet, og det kan være vanskeligt for lægen at vurdere eksponeringsintensiteten ud fra de oplysninger, der er indhentet fra arbejdshistorikken. Selv ved anvendelse af et omfattende spørgeskema er følsomheden og specificiteten for påvisning af eksponering nemlig kun henholdsvis 50 % og 75 % med hensyn til antallet af AB’er, der påvises i lungevæv (personlige upublicerede data). I tilfælde af eksponering i hjemmet eller i miljøet er det vanskeligere at fastslå årsagssammenhængen.

I patienter med en kendt eksponeringshistorie kan associerede sygdomme tilskrives denne eksponering uden andre overvejelser (konsistent anbefaling, moderat evidenskvalitet).

Hvis der imidlertid påvises uoverensstemmelser mellem det kliniske billede eller billeddannende undersøgelser og forestillingen om eksponering, er det nyttigt at have objektive beviser for eksponering. Guldstandarden er påvisning af asbest i lungen, bestemt ved test for AB (aflejringer i lungehinden er generelt sparsomme). Værdier, der indikerer, at aflejringer i lungerne kan forårsage sygdom, er 103AB/g i tørre lunger eller mere end 106 fibre/g, ifølge data fra det eneste laboratorium i Spanien, der har referenceværdier15 . Denne teknik kan også udføres i bronkoalveolær lavage, med tærskelværdier på 1AB/ml.

Fremkomsten af nye fibre, der har erstattet asbest, og deres mulige indvirkning på sundheden gennemgås i supplerende materiale, der er tilgængeligt online.

Interessekonflikter

Forfatterne erklærer, at de ikke har nogen interessekonflikter.