Når du får en infektion, reagerer dit immunsystem med en tilstrømning af inflammatoriske celler, der angriber de underliggende bakterier eller vira. Disse immunceller vandrer fra dit blod ind i det inficerede væv for at frigive en cocktail af proinflammatoriske proteiner og hjælpe med at eliminere den infektiøse trussel.
Under denne inflammatoriske reaktion bliver blodkarbarrieren “utæt”. Dette giver mulighed for en endnu hurtigere tilstrømning af yderligere immunceller. Når infektionen er løst, køler reaktionen af, indstrømningen af immunceller aftager gradvist, og blodkarbarrierens integritet genoprettes.
Men hvis infektionen er så alvorlig, at den overvælder immunresponset, eller hvis patienten ikke er i stand til at genoprette blodkarbarrieren, bevæger væske sig ud af blodkarrene og begynder at strømme ind i vævet. Denne “utæthed” er det, der kan få lungebetændelse til at udvikle sig til akut åndedrætsnødssyndrom. ARDS rammer efter mit skøn hundredtusinder af mennesker hvert år på verdensplan. I USA udvikler ca. 190 000 mennesker ARDS hvert år, og dødeligheden er på op til 40 %. Hos mennesker med ebola er denne utæthed også ofte dødelig, idet den forårsager alvorlige blodtryksfald og chok.
Nye behandlinger til at rette op på blodkarrenes utæthed hos patienter, der lider af livstruende sygdomme som f.eks. akut åndedrætsnødsyndrom og ebola-virusinfektioner, har potentiale til at redde mange liv.
Hvad er ARDS?
Svær lungebetændelse kan føre til akut åndedrætsnød syndrom (ARDS), en komplikation, hvor den massive utæthed af blodkarrene i lungerne fører til væskeophobning, som dækker de celler, der udveksler ilt og kuldioxid. Patienterne har normalt brug for mekaniske respiratorer for at tvinge ilt ind i lungerne for at overleve.
Pneumoni er en af de mest almindelige årsager til ARDS, men enhver generaliseret infektion og inflammation, der er alvorlig nok til at forårsage massiv utæthed af lungernes blodkar, kan forårsage syndromet.
For personer med ARDS-behandling er mulighederne ud over respiratorer og behandling af den underliggende infektion begrænsede. Og hvis man undertrykker immunsystemet for at behandle denne utæthed, kan det gøre patienterne sårbare over for infektioner.
En ny behandlingsmulighed
Men hvad nu, hvis vi målretter os specifikt mod utætheden i blodkarrene? Vores forskning har identificeret en iltfølsom vej i de endothelceller, der beklæder blodkarrene i lungerne. Blodkarrenes lækage eller tæthed afhænger af tilstedeværelsen af krydsninger mellem disse celler. Disse krydsninger har brug for to bestemte proteiner for at fungere korrekt. Det ene kaldes VE-cadherin og er en vigtig byggesten i forbindelserne. Det andet kaldes VE-PTP og er med til at sikre, at VE-cadherin forbliver på celleoverfladen, hvor det kan danne forbindelserne med nabocellerne.
Når endothelcellerne er betændte, går disse junctions i stykker, og blodkarrene bliver utætte. Dette får cellerne til at aktivere en vej via Hypoxia Inducible Factors (HIF’er), som normalt mobiliseres som reaktion på lavt iltstress. I hjertet aktiveres HIF-veje under et hjerteanfald eller langvarig forsnævring af hjertets blodkar for at forbedre overlevelsen af hjerteceller og sætte gang i væksten af nye blodkar.
Vi fandt, at en slags HIF (kaldet HIF2α) var beskyttende i lungeblodkarceller. Når den blev aktiveret, øgede den niveauet af de proteiner, der støtter forbindelserne mellem lungecellerne, og styrkede blodkarbarrieren. Men hos mange patienter starter denne aktivering måske ikke tidligt nok til at forhindre ARDS.
Den gode nyhed er, at vi kan aktivere denne faktor, før lungevæsken ophobes, og før det lave iltniveau indtræder. Ved hjælp af et lægemiddel aktiverede vi HIF2α under normale iltforhold, hvilket “narrede” cellerne til at indlede deres beskyttende respons ved lavt iltindhold og stramme blodkarbarrieren. Mus, der blev behandlet med et HIF2α-aktiveringslægemiddel, havde væsentligt højere overlevelsesrater, når de blev udsat for bakterielle toksiner eller bakterier, der forårsager ARDS.
Sammenlignende lægemidler er allerede blevet anvendt i små kliniske forsøg til at øge produktionen af røde blodlegemer hos anæmiske patienter. Dette betyder, at aktivering af HIF2α sandsynligvis er sikker til human brug og faktisk kan blive en levedygtig strategi i ARDS. Effektiviteten og sikkerheden af lægemidler, der aktiverer HIF2α, skal dog stadig afprøves i mennesker med ordentlige placebokontrolgrupper.
Kunne dette behandle ebola?
Ebola-virus er et hæmoragisk virus og er også kendt for at fremkalde nedbrydning af blodkarbarrierer. Det er faktisk disse lækager i blodkarrene, der gør sygdommen så dødbringende. På grund af udsivning af væske og blod fra blodkarrene til vævet falder væske- og blodniveauet i blodkarrene til kritisk lave niveauer, hvilket medfører blodtryksfald og i sidste ende chok. En gruppe forskere i Tyskland rapporterede for nylig om brugen af et eksperimentelt lægemiddel (et peptid), der er udviklet til behandling af vaskulær lækage, hos en 38-årig læge, som havde fået ebola i Sierra Leone og blev fløjet til Tyskland. Forskerne fik en dispensation for lægemidlet, og patienten kom sig, og han blev rask.
Dette er kun en enkeltstående rapport om et enkelt tilfælde, og det er umuligt at vide, om patienten ville være kommet sig lige så godt uden den eksperimentelle behandling af vaskulær lækage, men det fremhæver den potentielle rolle, som lægemidler, der behandler blodkar-lækage hos ebola-patienter, kan spille.