4.1. PI3K-hæmmere
PI3K-hæmmere kan opdeles i isoform-specifikke hæmmere eller pan-PI3K-hæmmere. pan-PI3K-hæmmere er rettet mod alle klasse IA PI3K’er i tumorceller, mens isoform-specifikke hæmmere blev udviklet for at mindske toksiciteten og kan være særligt effektive i kræftformer med f.eks. PIK3CA-mutationer.
Den første generation af PI3K-hæmmere omfatter wortmannin, en svampemetabolit isoleret fra Penicillium wortimanninthat irreversibelt hæmmer p110 ved at reagere kovalent med det katalytiske sted , og LY294002, en syntetisk, kompetitiv og reversibel inhibitor af ATP-bindingsstedet af PI3K . Begge midler har betydelige antiproliferative og proapoptotiske virkninger i prækliniske in vitro- og in vivostudier. Ugunstige farmakokinetiske egenskaber, uopløselighed i vand, høj toksicitet og manglende selektivitet for onkogene isoformer af PI3K i klasse I begrænser imidlertid brugen af stoffet i kliniske forsøg . Selv om disse begrænsende egenskaber for deres kliniske anvendelse er wortmannin og LY294002 blevet anvendt som vigtige forskningsværktøjer til at belyse forskellige signaltransduktionsprocesser, der involverer PI3K-systemet, og har skabt en ny generation af PI3K-hæmmere (tabel 2).
I øjeblikket udvikles vandopløselige wortmanninkonjugater for at løse dette problem. PX-866 er en semisyntetisk analog af wortmannin med potent, irreversibel, pan-klasse I PI3K-hæmmende egenskab mod p110-α, p110-δ og p110-γ-enzymer i biokemiske assays . I prækliniske undersøgelser udviste forbindelsen alene eller i kombination med kemoterapi (cisplatin), strålebehandling og målrettede kræftlægemidler (gefitinib) in vivoantitumoraktivitet mod talrige xenograftmodeller af humane kræftformer hos mus . Desuden viste en fase I-undersøgelse på firs fireogfirs patienter med fremskredne solide tumorer, at PX-866 er veltolereret. De hyppigste lægemiddelrelaterede bivirkninger i undersøgelsen var gastrointestinale lidelser, med diarré som den mest almindelige . PX-866 testes i øjeblikket i en kombination af fase I/II-undersøgelser med cetuximab (NCT01252628) i pladecellekarcinom i hoved og hals (SCCHN) og i metastatisk colorectalt karcinom. Desuden er der yderligere to fase I/II-studier med PX866 i gang: med docetaxel (NCT01204099) i ikke-småcellet lungekræft og SCCHN og i kombination med vemurafenib hos patienter med fremskredet melanom (NCT01616199).
Buparlisib (NVP-BKM120) er en oral højt specifik pan-klasse I PI3K-hæmmer med hæmmende egenskab mod p110-α, p110-β, p110-δ og p110-γ-enzymer . Stoffet er også aktivt mod aktiverende somatiske p110α-mutationer, men hæmmer ikke signifikant de beslægtede klasse III- og klasse IV PI3K-kinaser. I prækliniske kræftundersøgelser har buparlisib vist antiproliferativ og proapoptotisk aktivitet mod et panel af 353 cellelinjer, der viser forskellige genetiske abnormiteter, som fremmer aktivering af PI3K-systemet . In vivostudier har også vist, at buparlisib kraftigt hæmmer væksten af humane xenograftmodeller og opfører sig synergistisk, når det kombineres med cytotoksiske midler som temozolomid, et alkylerende middel, og docetaxel, et antimitotisk middel, eller med målrettede midler som HER2- og mitogen-aktiveret proteinkinase kinase kinase (MEK) hæmmere .
En fase I-dosiseskaleringsundersøgelse hos 35 patienter med solide tumorer i fremskredent stadie viste, at buparlisib er et sikkert og veltolereret lægemiddel med gunstige farmakokinetiske egenskaber. De vigtigste behandlingsrelaterede bivirkninger omfattede udslæt, hyperglykæmi, diarré, anoreksi, humørsvingninger, kvalme, træthed, pruritus og mucositis . Det er vigtigt, at hyperglykæmi var mere almindelig ved højere doser og repræsenterer en klasseeffekt af inhiberingen af PI3K-signalering, som almindeligvis observeres med andre PI3K/AKT/mTOR-signalvejsinhibitorer . Senere blev fase I-dosiseskalerings- og ekspansionsundersøgelse af buparlisib udført hos treogfirs patienter med avancerede solide tumorer, der viste, at buparlisib blev godt tolereret op til 100 mg/dag og viste foreløbig aktivitet hos patienter med avancerede kræftformer . Dette førte efterfølgende til iværksættelse af flere kliniske forsøg i flere kræfttyper, såsom ikke-småcellet lungekræft, prostatakræft, brystkræft, tarmkræft og glioblastoma multiform (GBM).
BASALT-1, et igangværende fase II-forsøg (NCT01297491), undersøger effekten af buparlisib som enkeltmiddel hos patienter med metastatisk ikke-småcellet lungekræft med aktivering af PI3K-systemet. Desuden er fase Ib/II under evaluering hos patienter med fremskreden ikke-småcellet lungekræft af forskellig histotype, hvor buparlisib testes i kombination med andre målrettede midler, såsom everolimus (NCT01470209), erlotinib (NCT01487265), MEK-hæmmer (NCT0136323232), eller i kombination med standard kemoterapeutiske lægemidler, såsom docetaxel (NCT01911325), gemcitabin og cisplatin (NCT01971489) og carboplatin og paclitaxel (NCT01820325).
I øjeblikket gennemføres der flere aktive, ikke rekrutterende og rekrutterende kliniske forsøg i alle de biologiske undergrupper af brystkræft, herunder kombinationer med endokrin terapi, anti-HER2-midler, poly(ADP-ribose)polymerase (PARP)-inhibitorer og kemoterapi med buparlisib. To store fase III-undersøgelser (BELLE-2 og BELLE-3) (NCT01610284, NCT01633060) undersøger kombinationen af buparlisib plus fulvestrant hos postmenopausale kvinder med hormonreceptor-positiv/HER2-negativ brystkræft efter svigt af behandling med henholdsvis aromatasehæmmer alene eller aromatasehæmmer plus mTOR-hæmmer. Et andet igangværende klinisk studie er BELLE-4, et placebokontrolleret fase II-studie af buparlisib med paclitaxel i første linje til behandling af HER2-negativ metastatisk brystkræft (NCT01572727). Buparlisib er også blevet evalueret i et fase II-studie med paclitaxel plus trastuzumab i HER2-overeksprimerende brystkræft (NCT01816594).
Pilaralisib (XL147) er en oral pan-klasse I PI3K-hæmmer (α, β, γ og δ) gennem reversibel, kompetitiv hæmning med ATP for p110-α, -δ, -γ og -β-enzymer . In vitrotests viste, at pilaralisib hæmmer dannelsen af PIP3 i membranen og fosforylering af AKT og S6K-1 i flere tumorcellelinjer med forskellige genetiske ændringer i PI3K-banen . I xenograftmodeller af mus resulterer oral administration af pilaralisib desuden i en betydelig tumorvæksthæmning, og kombinationen med kemoterapeutiske midler forbedrede den væksthæmmende virkning, der blev observeret med de enkelte midler . Baseret på dette prækliniske rationale er pilaralisib blevet evalueret i kliniske fase I/II-forsøg.
I et fase I-dosiseskaleringsforsøg med 69 patienter med avancerede solide tumorer var pilaralisib tolerabelt ved doser, der var forbundet med PI3K-svejsinhibering, og de hyppigste lægemiddelrelaterede bivirkninger omfattede dermatologiske toksiciteter, diarré, kvalme og nedsat appetit . En fase I-dosiseskaleringsundersøgelse af pilaralisib med erlotinib hos patienter med solide tumorer viste imidlertid, at kombinationen havde begrænset antitumoraktivitet med moderat hæmning af PI3K-, MAPK- og EGFR-stier . Desuden viste en fase I/II-undersøgelse af pilaralisib i kombination med trastuzumab eller trastuzumab plus paclitaxel i trastuzumab-refraktær HER2-positiv metastatisk brystkræft, at der ikke blev observeret respons hos patienter behandlet med pilaralisib plus trastuzumab, mens der blev observeret klinisk aktivitet i paclitaxelarmen . Yderligere klinisk evaluering af denne PI3K-hæmmer er i gang i fase I/II-undersøgelser (NCT01587040).
Pictilisib (GDC-0941) er en anden potent, selektiv og oralt biotilgængelig inhibitor af pan-klasse I PI3K. I biokemiske analyser demonstrerer pictilisib selektivitet over et stort panel af proteinkinaser og PI3K-familiekinaser, herunder mTOR og DNA-afhængig proteinkinase (DNA-PK) . Interessant nok inducerer pictilisib apoptose i en undergruppe af humane tumorcellelinjer og inhiberede potent tumorvækst i xenograftmodeller, herunder dem med mutationer i PI3K, PTEN og K-Ras . Der er også observeret betydelig in vivoantitumoraktivitet, når det er blevet administreret oralt i kombination med andre kræftmidler, f.eks. docetaxel og MEK-hæmmeren U0126 .
I en første fase I-undersøgelse af pictilisib på mennesker hos 60 patienter med avancerede solide tumorer, var de hyppigst rapporterede lægemiddelrelaterede bivirkninger kvalme, træthed og udslæt . Det er vigtigt at bemærke, at en patient med V600E BRAF-mutant melanom og en anden med platin-refraktær ovariecancer, der udviste PTEN tab og PIK3CA amplifikation, viste delvis respons . Pictilisib er i øjeblikket under evaluering i flere kliniske fase I/II-forsøg, hovedsagelig i ikke-småcellet lungekræft og brystkræft (NCT01918306, NCT01740336, NCT01493843 og NCT00974584).
En strategi til at opnå betydelig vejhæmning klinisk med en tolerabel bivirkningsprofil er brugen af isoform-specifikke PI3K-hæmmere. Som nævnt ovenfor har hver isoform en særskilt rolle i normale fysiologiske processer og i sygdom (tabel 1). PI3K-katalytisk underenhed p110α er overvejende ansvarlig for formidling af vækstfaktorsignalering fra receptortyrosinkinaser og er en hyppig genetisk driver (PIK3CA-mutationer) i flere kræftformer . p110α er imidlertid unødvendig for aktivering af PI3K-systemet i tumorer, der mangler PTEN. Disse celler er således i høj grad afhængige af p110β for at aktivere vejen . Prækliniske forsøg viste, at p110β-selektive inhibitorer havde en betydelig større aktivitet i cellelinjer med PTEN-nul end i dem med PTEN intakt, selv om nogle PTEN-intakte cellelinjer var følsomme, og en række cellelinjer uden PTEN var resistente . GSK-2636771 er en PI3K p110β-selektiv inhibitor, der i øjeblikket er i fase I-undersøgelser hos forsøgspersoner med avancerede solide tumorer med PTEN-mangel (NCT01458067). Desuden er PI3Kδ overvejende udtrykt i leukocytter og kontrollerer immunresponser . Idelalisib (CAL-101), en meget specifik PI3Kδ-hæmmer, var den første isoform-specifikke PI3K-hæmmer, der blev godkendt til kræftbehandling .
Alpelisib (NVP-BYL719) er en oral inhibitor, der selektivt er rettet mod PI3K p110α equipotent mod den vilde type og de mest almindelige somatiske mutationer af p110α . NVP-BYL719 har været den første PI3Kα-selektive inhibitor, der er gået ind i kliniske forsøg efter positive prækliniske undersøgelser. In vivostudier har vist dosisafhængig antitumoraktivitet af NVP-BYL719 i PIK3CA-mutant eller PIK3CA-amplificerede tumor xenograftmodeller, såsom ovarie-, bryst- og hoved- og halskræft . Foreløbige resultater af fase I-undersøgelse udført hos patienter med avancerede solide tumorer med PIK3CA-genforandringer viste, at NVP-BYL719 har en gunstig sikkerhedsprofil med håndterbare toksiciteter, som hyperglykæmi, kvalme, diarré, nedsat appetit, opkastning og træthed . Til dato er mere end femten kliniske forsøg i gang med henblik på at evaluere kombinationen af NVP-BYL719 med flere midler, såsom konventionelle cytotoksiske lægemidler (paclitaxel, cisplatin og irinotecan) og målrettede lægemidler (cetuximab, olaparib, og trastuzumab) i en undergruppe af kræftformer (NCT02051751, NCT01822613, NCT01602315, NCT01623349 og NCT02167854)
Taselisib (GDC-0032) er en PI3K-hæmmer med højere affinitet for muteret PI3Kα med reduceret hæmmende aktivitet mod PI3Kβ . Prækliniske undersøgelser viser, at taselisib har øget aktivitet mod PI3Kα isoform muterede kræftcellelinjer . I en igangværende fase I-undersøgelse er taselisib blevet godt tolereret med hyperglykæmi og træthed som de dosisbegrænsende toksiciteter . Denne selektivitetsprofil og fremragende farmakokinetiske egenskaber muliggjorde færre kliniske undersøgelser med GDC-0032. I øjeblikket er der flere kliniske undersøgelser i gang for at evaluere kombinationen af taselisib med endokrin terapi, trastuzumab og konventionel kemoterapi i brystkræft (NCT02285179, NCT02390427 og NCT01862081). Desuden er der i øjeblikket en fase I-undersøgelse i gang med taselisib sammen med CDK4/6-hæmmeren palbociclib i avancerede solide tumorer og brystkræft (NCT02389842).
Idelalisib blev godkendt i 2014 i USA og EU til behandling af tre indolente B-celle neoplasmer: recidiverende kronisk lymfatisk leukæmi, i kombination med rituximab, recidiverende follikulært B-celle non-Hodgkin lymfom og recidiverende lille lymfocytært lymfom (som monoterapi) . I lymfoide cellelinjer og primære patientprøver ophæver idelalisib PI3K/AKT/mTOR-signalering og fremmer apoptose . Det første fase I-forsøg hos raske frivillige personer fastslog idelalisibs biotilgængelighed og sikkerhed . En anden fase I-undersøgelse hos patienter med recidiverende/refraktært mantelcellelymfom rapporterede de mest almindelige bivirkninger, som omfatter diarré, kvalme, pyrexi, træthed, udslæt, udslæt, øvre luftvejsinfektion, lungebetændelse og alanintransaminase- eller aspartattransaminaseforhøjelser . Til dato er der ca. 25 kliniske forsøg i gang med idelalisib. Et fase I/II-studieforsøg har til formål at evaluere idelalisib i kombination med lenalidomid og rituximab hos patienter med recidiverende eller refraktært mantelcellelymfom (NCT01838434). Desuden er idelalisib ved at blive evalueret i kombination med rituximab hos voksne med tidligere behandlet indolent non-Hodgkin lymfom (NCT01732913).