Hypoaldosteronisme og hypoadrenalisme forårsager en metabolisk acidose ved at forårsage et renalt tab af natrium ved at interferere med ENaC-kanalen samt ved at forringe den renale ammoniagenese og nedsætte kloridsekretionen.
Type 4 renal tubulær acidose er en enhed, der kan skyldes en afbrydelse af aldosteronets virkning på et hvilket som helst tidspunkt samt mutationer i de regulerende proteiner, der regulerer funktionen af natrium-kalium- og kloridresorptionen (og som manifesterer sig som en række sjældne mendelske lidelser).
Indflydelse af aldosteron på renal håndtering af natriumklorid og kalium
Den distale tubulus convoluted tubulus indeholder den thiazidfølsomme natrium-klorid cotransporter, som faktisk er et aldosteron-aktiveret protein. Dette spiller en vigtig rolle i transporten af både natrium og klorid ud af lumen; dets virkning er neutral med hensyn til stærk ionforskel (da både en anion og et kation returneres til kropsvæsken). En anden velkendt vigtig aktør i natriumhåndteringen er den aldosteronresponsive epitheliale natriumkanal (ENaC). Typisk åbner denne kanal sig ved tilstedeværelse af aldosteron for at tillade natriumreabsorption i de vigtigste celler i den kortikale samlekanal og returnerer derved et stærkt kation til kropsvæskerne. Ekstraktionen af natrium fra lumenet muliggør udskillelse af kalium i lumenet via ROMK-kanalen i en tit-for-tat-udveksling af kationer. Igen sker alt dette i hovedcellen, og både ENaC- og ROMK-aktiviteten reguleres af aldosteronreceptorer.
Mekanisme for type 4 renal tubulær acidose
Der er flere mekanismer for hyperkaliæmi og metabolisk acidose i denne heterogene gruppe af lidelser. De vigtigste roller i patogenesen spilles af et fald i den renale ammoniakudskillelse og af den stigning i den paracellulære kloridreabsorption, der følger heraf.
Hyperkaliæmiens rolle i forringelsen af den renale ammoniakclearance
I den klassiske litteratur gøres der meget ud af, i hvor høj grad den renale ammoniagenese forringes af hyperkaliæmi, og hvordan dette nedsætter H+-udskillelsen. Selvfølgelig er relevansen af H+- og NH3-udskillelsen minimal – ferskvand er trods alt en næsten uendelig kilde til H+-ioner. Hele pointen med at udskille NH4+ er at have et svagt kation til udskillelse sammen med klorid, så man ikke spilder sit natrium og kalium.
Nu kan man se på forringelsen af den renale ammoniagenese ud fra dens indflydelse på kloridudskillelsen. Konsekvensen af lav ammoniak i urinen er kloridretention og en faldende stærk ionforskel. Dette fald i ammoniakdannelseshastigheden er blevet henført til hyperkaliæmi. Dette kan påvises, i hvert fald hos rotter. Den største defekt synes at skyldes den nedsatte evne til at koncentrere ammonium i de interstitielle væsker i marvhindevæsken. Husk, at ammonium, der udskilles i den proximale tubulus, reabsorberes i det tykke opstigende led som en del af en modstrømsmultiplikationsmekanisme, der koncentrerer ammoniak i nyremarven. Den stærkt koncentrerede ammoniak udskilles derefter i de medullære samleledninger. Det er blevet vist, at hyperkaliæmi forstyrrer ammoniakkoncentrationsmekanismen ved at forstyrre reabsorptionen af ammonium i den tykke opstigende lem. Opgaven med at reabsorbere ammonium er opgaven for den berømte frusemid-relaterede Na+/K+/2Cl-kotransporter, som kalium og ammoniak konkurrerer om at få tildelt.
Så; faldet i ammoniakreabsorptionen fører til nedsat ammoniakkoncentration og dermed til nedsat ammoniakniveau i lumen af den distale konvolutterede tubulus. Dette er den sidste serie af gap junctions, der er permeable for klorid (da det er kendt, at kortikale samleledningsganges gap junctions er temmelig tæt lukkede for alt, klorid inkluderet). Nedsatte ammoniakniveauer her afspejler nedsatte kloridniveauer. Der er ingen kloridudskillelse uden ammoniumudskillelse.
Længere nedstrøms, i den kortikale samlekanal, er paracellulær transport af klorid nu umulig. Under normale forhold ville ENaC-kanalens virkning resultere i reabsorption af natrium her. På samme måde ville ROMK-kaliumkanalen udskille kalium i lumen.
Nu skal vi overveje, hvad der kan ske, hvis aldosteronreceptorerne ikke aktiveres. Natriumudtrækningen fra det tubulære lumen ville være stærkt nedsat; dermed ville kaliumsekretionen være stærkt nedsat, fordi den drivende elektriske potentialforskel er væk. Kalium bliver inde, og natrium bliver ude, hvilket i alt væsentligt er en beskrivelse i én sætning af elektrolytforstyrrelserne ved hypoaldosteronisme.
Sidst bliver det klorid, der er til stede i lumen af den kortikale samlekanal, udsat for aktiviteten af chlorid-bicarbonat kAE1-veksleren, hvilket kan øge kloridretentionen yderligere (på samme måde som dens rolle i patogenesen for type 1 (distal) renal tubulær acidose).
På denne måde kan man sammenfattende sige, at tubulær acidose af type 4 er en tilstand, hvor flere mekanismer samvirker for at nedsætte den renale kapacitet til kloridudskillelse ved at forstyrre udskillelsen af ammonium.
Orsagerne til renal tubulær acidose af type 4
De er legio. Se blot dette forvirrende diagram:
Svigt i reninsekretion pga. hæmmet syntese
- Diabetes og diabetisk nefropati – ved at nedsætte omdannelsen af prorenin til renin
- NSAID’er ved at nedsætte reninsekretionen (ved en slags prostaglandin-hæmningsrelateret virkning)
Svigt i reninsekretion på grund af ødelæggelse af juxtaglomerulære celler
- Glomerulonefritis
- NSAID-relateret interstitiel nefritis
- Diabetisk nefropati
Man kan have en defekt i reninsekretionen, hvilket giver anledning til en nedsat aldosteronsekretion.. I betragtning af at de juxtaglomerulære celler udskiller dette, kan man antage, at en eller anden form for katastrofal skade på glomerulus ville resultere i en nedsat sekretion af renin. Dette kan ske akut, som ved akut glomerulonefritis eller NSAID-induceret interstitiel nefritis, eller kronisk, som ved diabetisk nefropati.
ACE-hæmmere og angiotensin-2-receptorblokkere
Disse førstegangsmedicin mod hjertesvigt er sandsynligvis ansvarlige for en massiv andel af uerkendte type 4 RTA.
Da disse blokerer virkningen af angiotensin-2, hæmmes også frigivelsen af aldosteron. Selv om dette tilsyneladende sker hos op til 10 % af de ambulante patienter, skal man tilsyneladende have nogle risikofaktorer, for at det kan blive et problem. Mærkeligt nok kan heparin blokere angiotensin-2-receptorerne – specielt i den aldosteronudskillende zona glomerulosa. Det ser ud til, at zona glomerulosa ved længere tids heparinbrug faktisk kan atrofiere.
Mindsket aldosteronsekretion
- Primær hypoaldosteronisme eller primær binyrebarkinsufficiens
- Sekundær hypoaldosteronisme (på grund af undertrykkelse af eksogene steroider)
- NSAID’er
- Kritisk sygdom (fordi den krise-relateret oversekretion af ACTH får binyrerne til at omlægge deres syntetiske funktion til produktion af kortisol, glemmer alt om aldosteron)
Aldosteronreceptorfunktionsfejl
- Calcineurinhæmmere, f.eks. tacrolimus og cyclosporin
- Spironolacton og eplrenon
ENaC-sodim-kanalblokade
- Amilorid, triamteren
- Trimethoprim
Behandling af type 4 renal tubulær acidose
Dette er på trods af de mange årsager rimeligt simpelt.
Hvis patienten er blevet beruset med et lægemiddel, som det er muligt at ophøre med, bruger man kun lidt intellektuel energi på at ophøre med dette lægemiddel. Hvis man imidlertid ikke kan ophøre med stoffet, eller hvis der er en ikke-stofrelateret ætiologi, kan man supplere patientens aldosteronlager med et syntetisk mineralokortikoid som f.eks. fludrocortison.