Vasopressin og reguleringen af tørst

Abstract

Den seneste eksperimenter ved hjælp af optogenetiske værktøjer gør det muligt at identificere og funktionelt analysere tørstneuroner og vasopressinproducerende neuroner. To store fremskridt giver en detaljeret anatomi af smag for vand og arginin-vasopressin (AVP)-frigivelse: (1) tørst og AVP-frigivelse reguleres ikke kun af den klassiske homøostatiske, intero-sensoriske plasma osmolalitet negativ feedback, men også af nye, ekstero-sensoriske, foregribende signaler. Disse foregribende signaler for tørst og vasopressinfrigivelse konvergerer mod de samme homøostatiske neuroner i de circumventrikulære organer, der overvåger blodets sammensætning; (2) syrefølsomme smagsreceptorceller (som udtrykker polycystisk nyresygdom 2-lignende 1-protein) på tungen, der tidligere blev foreslået som sur smagssensorer, formidler også smagsreaktioner på vand. Tungen har en smag for vand. Den mediane præoptiske kerne (MnPO) i hypothalamus kunne integrere flere tørstgenererende stimuli, herunder kardiopulmonale signaler, osmolalitet, angiotensin II, oropharyngeale og gastriske signaler, hvoraf sidstnævnte muligvis repræsenterer forventningssignaler. Dehydrering er aversiv, og MnPO-neuronaktivitet er proportional med intensiteten af denne aversive tilstand.

© 2018 Forfatteren(e) Udgivet af S. Karger AG, Basel

I en tidligere Annals of Nutrition and Metabolism , gennemgik jeg nylige cellulære og optogenetiske dyreforsøg, der viser, at hjernens circumventrikulære organsensorer, der reagerer på osmotisk tryk og angiotensin II (AII), tjener til at understøtte tørstens opståen, volumenregulering og adfærdsmæssige virkninger af tørstundgåelse.

Jeg beskriver nu et detaljeret ledningskort for tørst (dvs, herunder foregribende signaler for tørst og vasopressinfrigivelse, der konvergerer mod de samme homøostatiske neuroner), circumventrikulære organer, der overvåger blodets sammensætning , og identifikation af specifikke vandreceptor-smagceller . Den mediane præoptiske kerne (MnPO) i hypothalamus kunne integrere flere tørstfrembringende stimuli . Disse nye data fra optogenetiske eksperimenter udført på gnavere forklarer resultater opnået hos mennesker ved hjælp af BOLD-signaler (Blood oxygen level-dependent), der viser, at stigningen i lamina terminalis (LT) BOLD-signalet observeret under en infusion af hypertonisk saltvand hurtigt aftager efter vandindtagelse længe før enhver vandoptagelse i blodet .

Intero-sensorisk og Extero-sensorisk regulering af tørst og vasopressinfrigivelse (Fig. 1)

Intero-sensoriske stimuli: perception af osmolalitet (øget med intracellulær dehydrering) og, gennem AII, plasmavolumen og perfusionstryk (begge nedsat med ekstracellulær dehydrering). Betydningen af natrium x-signaler (Nax) til at skelne vandmangel fra saltmangel.

(a) Osmoreceptorceller i det subfornikale organ (SFO) bærer AII-receptorer og projicerer til vasopressinproducerende celler i den supraoptiske kerne (SON) og den paraventrikulære kerne (PVH).

Homeostatiske neuroner i SFO er osmoreceptorceller og opfatter gennem deres AII-receptorer plasmavolumen og vaskulært perfusionstryk. Dette er den klassiske intero-sensoriske regulering, der er ansvarlig for bevidst tørstopfattelse, da disse neuroner projicerer til den anteriore cingulære cortex . Disse SFO-neuroner er også ansvarlige for vasopressinfrigivelsen, da de projicerer til vasopressinproducerende neuroner i SON og PVH . Ekstracellulær væskehyperosmolalitet stimulerer tørstfornemmelsen for at fremme vandindtagelsen og frigivelsen af vasopressin, som vil øge vandreabsorptionen i nyrerne. I modsætning hertil undertrykker hypo-osmolalitet af ekstracellulær væske den basale vasopressinsekretion. Tørst og vasopressinfrigivelse synes indtil videre at være et rent homeostatisk svar på afvigelser i intero-sensoriske stimuli: blodets osmolalitet, tryk eller volumen.

(b) Der findes to typer af AII-receptortype 1a positive excitatoriske neuroner i det subfornikale organ. Nax udtrykkes i gliaceller, der omgiver SFO-celler, og tjener til at skelne mellem vandfattige og saltfattige forhold, som begge stimuleres af AII.

AII driver både tørst og salt appetit. Matsuda et al. viste, at tørst og salt appetit er drevet af 2 forskellige grupper af AII (receptortype 1a positive excitatoriske) neuroner i det subfornikale organ. Neuroner, der projiceres til organum vasculosum LT, styrer vandindtaget, mens neuroner, der projiceres til den ventrale del af bed nucleus of the stria terminalis, styrer saltindtaget. Tørststyrende neuroner undertrykkes under natriumdepleterede forhold. I modsætning hertil undertrykkes de salt appetit-drivende neuroner under dehydrerede forhold gennem aktivering af GABAergiske neuroner ved Nax-signaler . Disse forskellige mekanismer i det subfornikale organ kan ligge til grund for det selektive indtag af vand og/eller salt og kan bidrage til kroppens væskehomøostase (fig. 2).

De teknikker, der blev anvendt i 1960’erne og 1970’erne til at beskrive disse intero-sensoriske stimuli, manglede evnen til at spore tørstneuroner i LT og vasopressin-neuroner, der projicerer til den bageste hypofyse i realtid i bevidste dyr, og kunne derfor ikke vurdere ekstero-sensorisk information, der regulerer disse processer.

Ekstero-sensorisk stimulering foregriber tørst-stimulering og vasopressinfrigivelse: Vigtigheden af smagsvandreceptorer

Reneste eksperimenter med optogenetiske værktøjer i vågne dyr viser, at en væsentlig del af normal drikkeadfærd og vasopressinfrigivelse ikke reguleres direkte af ændringer i blodet. I stedet synes denne adfærd at foregribe homeostatiske ændringer, før de opstår . Forudgående signaler for tørst og vasopressinfrigivelse konvergerer mod de samme homøostatiske neuroner, subfornical organ neuroner, som overvåger blodets tonicitet . Aktiviteten af subfornical organ excitatoriske neuroner (SFONos1; Fig. 1) , aktiveret af vandrestriktion, vender hurtigt tilbage til baseline efter adgang til vand, længe før der sker nogen målbar ændring i plasma osmolalitet . Denne hurtige foregribende reaktion på at drikke er blevet antydet af blodets iltniveauafhængige (dvs. funktionel magnetisk resonansafbildning BOLD-signal) målinger under tørststimulering hos mennesker. BOLD-signalet fra det forreste cingulære cortex-område, som er kendt for at være ansvarlig for den bevidste opfattelse af tørst, faldt hurtigt efter vandindtagelse, længe før nogen systemisk absorption af vand . Der er en forsinkelse på ca. 10 minutter mellem indtagelse af vand og dets fulde absorption i blodbanen. Disse nye data forklarer, hvordan man ved at drikke kan slukke tørsten inden for få sekunder, længe før det indtagne vand ændrer blodvolumen eller osmolalitet. Det hurtige anticiperende svar på at drikke har mindst 2 komponenter: et øjeblikkeligt signal, der sporer væskeindtagelse, og et forsinket signal, der rapporterer væsketonicitet, muligvis genereret af en osmosensor i spiserøret eller maven.

De nyligt beskrevne vandsmagsreceptorceller kunne være dette øjeblikkelige signal, der sporer væskeindtagelse . Oka et al. fra California Institute of Technology i Pasadena viste, at tungen har en smag for vand: de fandt, at påføring af deioniseret vand på musenes tunge fik specifikke smagsnerver til at fyre op. Dette skyldtes en ændring i spytets pH-værdi, efterhånden som det blev fortyndet af vandet. Holdet manipulerede musene til at gøre deres sure smagsreceptorer (syrefølsomme) følsomme over for lys. Som reaktion på lysstimulering forsøgte musene hele tiden at drikke af en tom flaske – men kun hvis de tidligere var blevet frataget vand. Dette tyder på, at aktiveringen af disse tungeceller styrer drikkeadfærd, når et dyr er tørstende. Mus, der mangler syre-sansende smagsreceptorer, mistede evnen til at skelne vand fra ikke-vandige væsker som f.eks. olie.

Smagens sensorer i spiserøret og/eller mavesækken kunne også formidle organspecifikke oplysninger via den sensoriske vagusnerve , på en måde, der ligner det begreb om appetitkontrol, som Andermann og Lowell har foreslået. Dette indebærer feedforward-kontrol af hypothalamisk aktivitet via eksterne signaler vedrørende spisetidspunkter, mad og vandtilgængelighed; denne aktivitet regulerer fodring og vandoptagelse for at forhindre fremtidige homeostatiske forstyrrelser. Disse hurtige, bidirektionelle feedback og feedforward prædiktive signaler er allestedsnærværende; de er blevet beskrevet i kontrollen af fodring, vandkredsløb , og i det kardiovaskulære system . Som Andermann og Lowell kommenterer ved at citere Carpenters arbejde , “kan hele hjernen betragtes som en måde at hjælpe hypothalamus til at gøre et bedre stykke arbejde ved at lave bedre forudsigelser af, hvad der vil ske som det næste, og hvad der sandsynligvis vil følge af en bestemt handlemåde frem for en anden.”

Fra et darwinistisk synspunkt er det hurtige, volumetrisk nøjagtige indtag af vand (dvs, som følge af tørst eller en saltopløsning i tilfælde af natriumudmattelse), indebærer en stor overlevelsesfordel. Det gør det muligt for dyrene at gå til en vand- eller saltkilde, hurtigt at rette op på underskuddet og forlade stedet, hvilket reducerer deres eksponering for rovdyr, der har lært at vente der.

Koordinering af spisning, drikkeri og vasopressinfrigivelse

Et spisning øger behovet for vand af 2 grunde: (1) der er behov for at erstatte den væske, der anvendes til at synke (spyt) og fordøjelsen (vand omledt fra kredsløbet til mave-tarmkanalen); og (2) for at modvirke stigningen i blodets osmolalitet forårsaget af absorption af salte og andre osmoler fra maden. Som beskrevet for nylig i en gennemgang om tørst, kommunikeres forventningssignaler om igangværende fødeindtagelse til LT ved hjælp af flere mekanismer. F.eks. rapporterer somatosensoriske signaler fra mundhulen om synkning af mad eller dens virkninger på spyttet. Endvidere er flere hormoner, der er forbundet med spisning og mæthed, blevet foreslået til at modulere tørstneuroner og vasopressinfrigivelse, herunder amylin, cholecystokininin, ghrelin, histaminer, insulin og leptin. Nogle af disse hormoner kan være forhøjet hos patienter med diabetes mellitus og kan forklare deres høje vasopressinplasmakoncentration .

Reaktionerne på at drikke og spise er bidirektionelle, men alligevel asymmetriske. Ved hjælp af elektrofysiologiske optagelser (dvs. af genetisk identificerede SON hypofyseprojicerende vasopressin (VPpp) neuroner i vandbegrænsede mus) observerede Mandelblat-Cerf et al. hurtige fald i neuronaktivitet inden for sekunder efter præsentation af signaler, der signalerer vandtilgængelighed, forud for vandindtagelse. I modsætning hertil fremkaldte indtagelse af tørfoder – en hyperosmotisk udfordring – hurtige stigninger i VPpp-neuronaktivitet før enhver stigning i plasma osmolalitet. Hvis prandial tørst ikke slukkes ved at drikke, reduceres yderligere fødeindtagelse; kendt som dehydreringsinduceret anoreksi, kunne dette fænomen observeres hos unge patienter med medfødt nefrogen diabetes insipidus . Samlet set forklarer disse nye data hastigheden af tørstmætningen, det faktum, at oral afkøling er tørstslukkende, og den udbredte koordinering af spise, drikke og vasopressinfrigivelse. Feedforward-signaler for tørst arbejder ikke parallelt med og eller adskilt fra homeostatiske tørstneuroner, men arbejder i stedet gennem homeostatiske neuroner.

Anticipatoriske, feedforward-signaler for tørst og vasopressinfrigivelse konvergerer mod de samme homeostatiske neuroner, der detekterer feedback-signalerne for osmolalitet og cirkulerende AII, som vist i figur 1. De foregribende signaler forklarer hastigheden af tørstmætning og den udbredte koordinering af spisning, drikkeri og vasopressinfrigivelse (modificeret figur fra .

En illustration af nye data beskrevet i denne gennemgang om de celletypespecifikke neurale kredsløb, der ligger til grund for tørst og væskehomøostase i musehjernen (modificeret fra ; , og fra Gizowski og Bourque ), er vist i figur 2. LT består af 2 sensoriske circumventrikulære organer (SFO og organum vasculosum of the LT ) og en integrativ struktur (MnPO). Information om plasma osmolalitet, volumen og tryk kommer ind i LT gennem specialiserede interoceptive neuroner i SFO og OVLT, hvoraf nogle er iboende osmosensitive og AII-følsomme (f.eks. SFOGLUT-neuroner). LT-kernerne kommunikerer med hinanden gennem et omfattende netværk af bidirektionelle projektioner, som endnu ikke er blevet fuldt kortlagt med celletypespecificitet. Andre veje: (1) uden for LT projicerer SFOGLUT-neuroner til PVH, SON og ventral bed nucleus of the LT (BNSTvl); (2) projektioner fra MnPO og OVLT til PVH og SON er veletablerede; (3) arginin-vasopressin (AVP)-neuroner i den suprachiasmatiske kerne (SCNAVP-neuroner) projicerer til OVLT og SON for at formidle cirkadisk regulering af henholdsvis tørst- og AVP-sekretion.

Vandsmagsreceptorer på svampeformede celler i tungen styrer drikkeadfærd. Information om plasmanatrium kommer ind i kredsløbet gennem specialiserede aldosteronfølsomme neuroner i kernen af solitære tractus (NTS), der udtrykker 11β-hydroxysteroiddehydrogenase type 2 (NTSHSD2-neuroner), som fremmer salt appetitten og projicerer til pre-locus coeruleus (pre-LC), parabrachial kerne og BNSTvl.

Oplysningserklæring

D.G.B. modtog rejseudgifter og registreringsgebyr fra Danone Nutricia Research for at deltage i den videnskabelige konference Hydration for Health 2017.

Author Contacts

Artikel / Publikationsdetaljer

Open Access License / Drug Dosage / Disclaimer

Denne artikel er licenseret under Creative Commons Attribution-NonCommercial-NoDerivatives 4.0 International License (CC BY-NC-ND). Anvendelse og distribution til kommercielle formål samt enhver distribution af ændret materiale kræver skriftlig tilladelse. Lægemiddel dosering: Forfatterne og udgiveren har gjort deres yderste for at sikre, at valg og dosering af lægemidler i denne tekst er i overensstemmelse med gældende anbefalinger og praksis på udgivelsestidspunktet. I betragtning af den igangværende forskning, ændringer i statslige bestemmelser og den konstante strøm af oplysninger om lægemiddelbehandling og lægemiddelreaktioner opfordres læseren imidlertid til at kontrollere indlægssedlen for hvert enkelt lægemiddel for eventuelle ændringer i indikationer og dosering og for tilføjede advarsler og forsigtighedsregler. Dette er især vigtigt, når det anbefalede middel er et nyt og/eller sjældent anvendt lægemiddel. Ansvarsfraskrivelse: De udtalelser, meninger og data, der er indeholdt i denne publikation, tilhører udelukkende de enkelte forfattere og bidragydere og ikke udgiverne og redaktøren/redaktørerne. Indrykning af reklamer og/eller produktreferencer i publikationen er ikke en garanti, godkendelse eller godkendelse af de produkter eller tjenester, der reklameres for, eller af deres effektivitet, kvalitet eller sikkerhed. Udgiveren og redaktøren/redaktørerne fraskriver sig ansvaret for eventuelle skader på personer eller ejendom som følge af ideer, metoder, instruktioner eller produkter, der henvises til i indholdet eller annoncerne.