Vesta Williams’ far var diskjockey og blev født i Coshocton, Ohio, USA. Hendes familie flyttede fra Ohio til Los Angeles i 1960’erne. Mens de var der, optrådte Williams og hendes tre søstre, Margaret, Marte og Marlena, i tv-showet Jack and Jill som “The Williams Sisters”. Senere vendte hun tilbage til Ohio, men besluttede sig for at tage tilbage til Los Angeles for at starte en solokarriere. Det tidligere Fifth Dimension-medlem Ron Townson satte Williams ind i sit band Wild Honey. Efter denne periode fandt Williams arbejde som backup-sangerinde og arbejdede med kunstnere som Chaka Khan, Gladys Knight, Sting, Stephanie Mills, Anita Baker og Gordon Lightfoot. Williams sang på den originale version af Joe Sample’s “The Survivor” og mødte produceren David Crawford, mens han arbejdede med hans gruppe Klique. Efter at have arbejdet på sessioner fik hun en pladekontrakt med A&M Records, og hendes debutalbum, Vesta, blev udgivet i 1986. Albummet indeholdt hendes første Top 10 R&B-hit “Once Bitten, Twice Shy”, som blev hendes eneste hit i Storbritannien og klarede sig beskedent på den amerikanske R&B-liste.
Hendes 1988-udgivelse, Vesta 4 U, producerede Top 10 R&B-hittene “Sweet Sweet Sweet Love”, “4 U” og “Congratulations”, hvor sidstnævnte toppede som nr. 55 på Hot 100-listen og nr. 5 på R&B-listen. “Congratulations” var Vesas eneste single, der kom ind på Hot 100-listen. Albummet var også hendes mest succesfulde og hendes eneste album, der kom ind på US Billboard 200 med en topplacering som nr. 131. Der var vedvarende rygter om, at sangen var inspireret af opløsningen af hendes langvarige forhold med Bruce Willis, og at Demi Moore var direkte ansvarlig for at afslutte det. I 1991 udgav Williams sit tredje album med titlen Special, med titelnummeret som single. “Special” blev hendes højest placerede sang på R&B-listen som nr. 2, men salget af albummet var mindre end salget af Vesta 4 U. Hendes næste album, Everything-N-More fra 1993, gav kun et mindre R&B-hit, “Always”.
I 1989 købte Polygram Records A&M Records. Williams’ album Relationships fra 1998 blev udgivet under Polygrams navn, og det blev en beskeden sælger og kom på R&B-listerne. Efter udgivelsen af Relationships forlængede A&M/Polygram ikke hendes kontrakt. Williams fortsatte med at arbejde som sessionssangerinde og fik pladser på plader af kunstnere som Phil Perry, Howard Hewett og George Duke. Hendes stemme kunne høres af radiolyttere i jingles for annoncører, herunder McDonald’s, Nike, Baskin-Robbins, Diet Coke, Revlon og Exxon. Samme år sang hun åbningstemaet til ABC-miniserien The Women of Brewster Place.
Williams spillede en saloon-sangerinde i filmen Posse fra 1993, instrueret af Mario Van Peebles. I denne periode fik hun et hit med SWV-sangen “Rain”, der blev indspillet sammen med smooth jazz-musikeren Norman Brown. Williams havde en tilbagevendende rolle som “Monica”, Jackée Harrys bedste veninde, i tv-serien Sister, Sister i sæsonen 1998-99. Hendes sangstemme er med i temasangen i UPN’s Malcolm and Eddie.
I 2000 udgav Polygram et kompilationsalbum med sange fra Williams og den tidligere A&M-kunstner CeCe Peniston. I 2007 udgav Williams et album med R&B-sange på Shanachie Records med titlen Distant Lover. Distant Lover var produceret af Chris “Big Dog” Davis og var et coveralbum med sange oprindeligt indspillet af Bill Withers, Stevie Wonder, Smokey Robinson, Marvin Gaye, Sade og Deniece Williams.
Hendes sidste indspilning var sangen “Dedicated”, der blev udgivet den 7. december 2010 på Stimuli Music.
I 2002 var Williams blevet radiopersonlighed og var medvært i et morgenshow på KRNB i Dallas/Fort Worth. I de seneste år havde Williams tabt 100 pund og var gået fra størrelse 26 til størrelse 6. Det var på dette tidspunkt, at Williams blev fortaler for forebyggelse af fedme hos børn og ungdomsdiabetes.
Hendes sidste optræden fandt sted den 17. september 2011 i Portsmouth, Virginia, ved Autumn Jazz Explosion, blot fem dage før hendes død.
Hun skulle efter planen optræde ved den 21. årlige “DIVAS Simply Singing!”-koncert i Los Angeles den 22. oktober 2011. Shanice optrådte med “Congratulations” under showet som en hyldest til Williams. Der var også en hyldest til den afdøde sangerinde Teena Marie. Williams var ved at optage et afsnit af TV One’s Unsung på det tidspunkt, hvor hun døde. Det blev sendt den 2. januar 2012.