Y-kromosomet: mere end kønsbestemmelse

Y-kromosomet: mere end kønsbestemmelse

Af Roseanne F. Zhao, Ph.D.
NIH M.D./Ph.D. Partnership Training Program Scholar

Det menneskelige genom er organiseret i 23 kromosompar (22 par autosomer og et par kønskromosomer), hvor hver forælder bidrager med et kromosom per kromosompar. X- og Y-kromosomerne, også kendt som kønskromosomerne, bestemmer individets biologiske køn: hunner arver et X-kromosom fra faderen for at opnå en XX-genotype, mens mænd arver et Y-kromosom fra faderen for at opnå en XY-genotype (mødre giver kun X-kromosomer videre). Tilstedeværelsen eller fraværet af Y-kromosomet er afgørende, fordi det indeholder de gener, der er nødvendige for at tilsidesætte den biologiske standard – kvindelig udvikling – og forårsage udviklingen af det mandlige forplantningssystem.
Selv om Y-kromosomets rolle i kønsbestemmelsen er klar, har forskningen vist, at det er under hastig evolutionær forringelse. For mange generationer siden var Y-kromosomet stort og indeholdt lige så mange gener som X-kromosomet. Nu er det kun en brøkdel af sin tidligere størrelse og indeholder færre end 80 funktionelle gener. Dette har i årenes løb ført til debatter og bekymringer om Y-kromosomets endelige skæbne. Mange spekulerer i, at Y-kromosomet er blevet overflødigt og kan gå helt i opløsning inden for de næste 10 millioner år. Mens undersøgelser af Y-kromosomet har været en udfordring på grund af dets palindromiske og gentagelsesrige DNA-sekvens, har de seneste genomiske fremskridt givet nogle uventede indsigter.
Denne aflevering af Månedens Genomfremskridt fremhæver to undersøgelser offentliggjort i Nature-udgaven af 24. april 2014, der udforsker Y-kromosomets evolutionære vej i forskellige pattedyr. Tilsammen viser disse undersøgelser Y-kromosomets stabilitet i løbet af de sidste 25 millioner år. De afslører desuden nogle kritiske funktioner for Y-kromosomet, der tyder på, at det kan være her for at blive.
For at komme i gang skal vi først dykke ned i kønskromosomernes evolutionære oprindelse for ca. 200-300 millioner år siden. X- og Y-kromosomerne, som begge stammer fra autosomer, var oprindeligt omtrent lige store. På et bestemt tidspunkt mistede Y-kromosomet gradvist evnen til at rekombinere – eller udveksle genetisk information – med X-kromosomet og begyndte at udvikle sig uafhængigt. Dette førte hurtigt til en katastrofal forringelse af Y-kromosomet, som nu kun indeholder 3 % af de gener, som det engang delte med X-kromosomet.
Nyere arbejde fra forskergrupperne David C. Page, M.D., ved Whitehead Institute, Massachusetts Institute of Technology, og Henrik Kaessmann, Ph.D., ved det schweiziske institut for bioinformatik og universitetet i Lausanne i Schweiz, tyder på, at den oprindeligt hurtige tilbagegang for Y-kromosomet kan have udjævnet sig og stabiliseret sig.

Ved hjælp af forskellige genomiske teknologier analyserede disse to forskergrupper uafhængigt af hinanden udviklingen af Y-kromosomet i to separate sæt pattedyr, der dækkede mere end 15 forskellige arter, herunder mennesker, chimpanser, rhesusaber, tyre, marmosets, mus, rotter, hunde og pungrotter. Påfaldende nok fandt de en lille, men stabil gruppe af essentielle reguleringsgener på Y-kromosomet, som har overlevet gennem en lang evolutionær periode, selv mens de omkringliggende gener var i forfald. Det er bemærkelsesværdigt, at disse gener spiller en afgørende vigtig rolle i styringen af andre geners udtryk i hele genomet og kan påvirke væv i hele menneskekroppen. En af grundene til, at disse regulerende Y-kromosomgener fortsat har været i live, er, at de er “dosisafhængige”, hvilket betyder, at der kræves to kopier for normal funktion.
For de fleste gener på X-kromosomet er kun én kopi påkrævet. Kvinder har to X-kromosomer og derfor to kopier af hvert X-bundet gen, så den ene kopi er tilfældigt inaktiveret eller slået fra. Hanner har kun ét X-kromosom, og derfor udtrykkes kun én kopi.
Derimod er regulerende gener ofte dosisafhængige og haplo-insufficiente, dvs. at der kræves to kopier af genet, og tilstedeværelsen af kun én kopi kan føre til abnormiteter eller sygdom. Hos kvinder undgår disse reguleringsgener X-inaktivering, så kopien på det andet X-kromosom også udtrykkes; hos mænd, som kun har ét X-kromosom, er bevarelsen af denne gruppe af reguleringsgener på Y-kromosomet afgørende for at tilvejebringe den anden kopi.
Overordnet set betyder dette, at ud over sin rolle i kønsbestemmelse og fertilitet indeholder Y-kromosomet også vigtige gener, som er afgørende for mænds sundhed og overlevelse.
Disse resultater har betydelige konsekvenser for vores forståelse af forskelle i biologi, sundhed og sygdom mellem mænd og kvinder. Da generne på X- og Y-kromosomerne har en historik med udvælgelse uafhængigt af hinanden, kan der eksistere subtile funktionelle forskelle, som er en direkte konsekvens af genetiske forskelle på de to kromosomer. Selv om disse forskelle endnu ikke er blevet udforsket i detaljer, kan flere undersøgelser af de bevarede gener på Y-kromosomet hjælpe os med at forstå forskellene i mænds og kvinders grundlæggende biologi og modtagelighed for sygdomme og give bedre vejledning i sundhedsstyring.

Læs artiklerne:

Sendt: May 30, 2014