Überempfindlichkeit gegen Heparine vom Soforttyp: Zwei Fallberichte und ein Literaturüberblick

Abstract

Überempfindlichkeitsreaktionen vom Soforttyp durch Heparine sind selten, und der genaue immunologische Pathomechanismus ist bisher nicht bekannt. In unseren beiden Fallberichten beschreiben wir zunächst eine 50-jährige Frau, die Dalteparin (Fragmin®) erhielt und Anzeichen einer Überempfindlichkeitsreaktion vom Soforttyp entwickelte. Die Anamnese ergab eine frühere Anwendung von Dalteparin (Fragmin®). Die Auswertung mit einem Hautpricktest ergab ein positives Ergebnis für Dalteparin. Der zweite Fall betrifft eine 73-jährige Frau mit Verdacht auf eine Soforttypreaktion nach Verabreichung von Dalteparin (Fragmin®). Ein Hautpricktest war negativ, aber intrakutane Tests zeigten eine positive Reaktion auf den Erreger. In beiden Fällen wurde eine Kreuzreaktivität für niedermolekulares Heparin (LMWH) festgestellt, nicht jedoch für unfraktioniertes Heparin (UFH) oder Fondaparinux. Zusammenfassend lässt sich sagen, dass unsere Fallberichte einschließlich einer Übersicht über veröffentlichte Fälle von Überempfindlichkeitsreaktionen vom Soforttyp nach der Anwendung von Heparinen diese seltene Komplikation veranschaulichen. In den meisten Fällen kann der verursachende Erreger durch einen Hauttest identifiziert werden, der mit hoher Wahrscheinlichkeit auf eine IgE-vermittelte Reaktion hinweist. Therapeutische Alternativen für Patienten mit einer Sensibilisierung auf ein LMWH sind UFH und Fondaparinux. Beide Wirkstoffe haben ein geringes Risiko einer Kreuzreaktivität im Vergleich zu Heparinen der gleichen Substanzklasse.

© 2017 S. Karger AG, Basel

Established Facts

– Heparine sind in der klinischen Praxis weit verbreitete Antikoagulanzien, und es ist bekannt, dass sie alle Arten von Überempfindlichkeitsreaktionen hervorrufen können; insbesondere Überempfindlichkeitsreaktionen vom verzögerten Typ (Typ IV) sind häufig.

– Überempfindlichkeitsreaktionen vom unmittelbaren Typ auf Heparinverbindungen sind sehr selten, und es wurden bisher nur wenige Fälle veröffentlicht.

Neue Erkenntnisse

– Bei Überempfindlichkeitsreaktionen vom Soforttyp kann der auslösende Wirkstoff mit einem Hauttest identifiziert werden, der auf eine IgE-vermittelte Reaktion hindeutet.

– Therapeutische Alternativen mit einem geringen Risiko einer Kreuzreaktivität im Falle einer Sensibilisierung auf ein niedermolekulares Heparin sind unfraktioniertes Heparin und insbesondere das Pentasaccharid Fondaparinux.

– Heparine der gleichen Substanzklasse, wie z.B. niedermolekulare Heparine, sollten als Alternativsubstanzen vermieden werden.

Einführung

Heparine sind weit verbreitete Therapeutika zur Prophylaxe und Behandlung von thromboembolischen Erkrankungen . Chemisch gesehen bestehen Heparine aus einem komplexen Gemisch von Polysaccharidketten, und auf der Grundlage ihrer unterschiedlichen Längen und Molekulargewichte lassen sich unfraktioniertes Heparin (UFH), niedermolekulares Heparin (LMWH) und Ultra-LMWH (ULMWH) unterscheiden. Diese Heparine sind die in der klinischen Praxis am häufigsten verwendeten. Andere Antikoagulantien wie Heparinoide (Danaparoid) oder direkte Thrombininhibitoren (Lepirudin) werden aufgrund ihres geringen therapeutischen Indexes bei Patienten mit heparininduzierter Thrombopenie (HIT) in der Regel eingesetzt.

Heparine sind dafür bekannt, dass sie alle Arten von Überempfindlichkeitsreaktionen wie Typ I-, Typ II-, Typ III- und Typ IV-Reaktionen nach der Klassifikation von Gell und Coombs hervorrufen. Überempfindlichkeitsreaktionen vom Soforttyp (Typ I) sind jedoch sehr selten, und es wurden bisher nur wenige dokumentierte Fälle veröffentlicht. Eine jüngste Epidemie anaphylaktischer Reaktionen auf Heparine könnte mit übersulfatierten Heparinmolekülen zusammenhängen, die zur Aktivierung des Kontaktsystems führen.

Fallbericht 1

Eine 50-jährige Frau stellte sich in der Notaufnahme mit dem dringenden Verdacht auf eine tiefe Venenthrombose vor. Wenige Minuten nach einer subkutanen Injektion von Dalteparin (Fragmin®) entwickelte sie sofort juckende Quaddeln am ganzen Körper, eine geschwollene Zunge und geschwollene Augenlider, Dyspnoe und schließlich einen kurzen Bewusstseinsverlust. Nach der Verabreichung von Antihistaminika und Kortikosteroiden erholte sie sich rasch. Aus ihrer Anamnese ging hervor, dass sie vor einigen Monaten nach einem Venenstripping prophylaktisch mit Dalteparin (Fragmin®) antikoaguliert worden war. Damals wurden keine allergischen Reaktionen dokumentiert.

Nach diesem Vorfall wurde bei ihr eine Venenthrombose der Vena solea diagnostiziert und sie wurde ohne weitere Probleme mit dem direkten Faktor-Xa-Hemmer Rivaroxabaran (Xarelto®) antikoaguliert und innerhalb von 4 Monaten zur weiteren Abklärung in die Abteilung für Allergologie überwiesen.

Mit der anfänglichen Hypothese einer Überempfindlichkeitsreaktion vom Soforttyp nach der Anwendung von Dalteparin (Fragmin®) wurden die folgenden Antikoagulanzien getestet: Unfraktioniertes Natriumheparin (Liquemin®), LMWH Natriumdalteparin (Fragmin®), Calciumnadroparin (Fraxiparin®) und Natriumenoxaparin (Clexane®) sowie das ULMWH Fondaparinux (Arixtra®). Ein Hautpricktest war nur für Dalteparin positiv, und es wurden sekundäre Symptome wie Quaddeln, beginnende Angioödeme an den Lippen und Dyspnoe beobachtet. Nach oraler Gabe von Levocetirizin (Xyzal®) und wiederholten Salbutamol-Inhalationen (Ventolin®) erholte sie sich rasch. Hautpricktests mit allen anderen Heparinen waren negativ. Intrakutane Tests waren schwach positiv bei einer Konzentration von 1:100 und deutlich positiv bei einer Verdünnung von 1:10 für LMWH wie Nadroparin und Enoxaparin. Mit unfraktioniertem Heparin (UFH) bzw. dem Pentasaccharid Fondaparinux blieben die intrakutanen Tests negativ. Ein Basophilen-Aktivierungstest (BAT) zeigte keine Aktivierung für Dalteparin, Enoxaparin und Fondaparinux (Tabelle 1).

Daher wurde bei dem Patienten eine spezifische Typ-I-Überempfindlichkeit gegen alle getesteten LMWH und keine Sensibilisierung gegen UFH oder das ULMWH Fondaparinux diagnostiziert. Ein intravenöser Provokationstest mit UFH (kumulative Dosis von 7.500 IE Liquemin®) und eine subkutane Provokation mit ULMWH Fondaparinux (kumulative Dosis von 2,5 mg Arixtra®) wurden symptomlos vertragen.

Fallbericht 2

Eine 73-jährige Patientin wurde vor 5 Jahren wegen einer Lungenembolie mit Dalteparin (Fragmin®) behandelt. Nach der Anwendung von Dalteparin klagte die Patientin über Juckreiz mit lokaler Schwellung der Hände; eine allergologische Abklärung wurde zu diesem Zeitpunkt jedoch nicht durchgeführt. Wegen einer geplanten Operation der Nasennebenhöhlen stellte sich die Frage nach einem verträglichen Gerinnungshemmer.

Mit der Ausgangshypothese einer Überempfindlichkeitsreaktion vom Soforttyp Grad I (Angioödem der Hände) nach der Anwendung von Dalteparin (Fragmin®) wurde ein Hautpricktest mit den gleichen Reagenzien wie in Fall 1 beschrieben durchgeführt. Alle getesteten Reagenzien waren negativ. Bei intrakutanen Tests wurde die einzige positive Reaktion bei einer Verdünnung von 1:100 für das LMWH Nadroparin festgestellt. Alle anderen LMWH, sowie UFH und das Pentasaccharid Fondaparinux, waren negativ. In der BAT zeigten Dalteparin, Nadroparin und Fondaparinux keine signifikante Aktivierung oder Degranulation der basophilen Granulozyten (Tabelle 2).

Bei einer dokumentierten spezifischen Typ-I-Überempfindlichkeit gegenüber dem LMWH Nadroparin wurde ein subkutaner Provokationstest mit dem strukturell am wenigsten verwandten ULMWH Fondaparinux durchgeführt (kumulative Dosis von 2.5 mg Arixtra®) durchgeführt und ohne Reaktion vertragen.

Diskussion

Heparine können Überempfindlichkeitsreaktionen vom Typ I bis IV hervorrufen; insbesondere verzögerte Überempfindlichkeitsreaktionen (DTH) vom Typ IV sind häufig. Nach einer Latenzzeit von 2-10 Tagen bis 3 Wochen können sich lokal an den Injektionsstellen infiltrierende ekzematöse Plaques entwickeln. Histologische Befunde sind lympho-histiozytäre dermale Infiltration und Spongiose der Epidermis. Nur selten sind generalisierte makulopapulöse Exantheme und in Ausnahmefällen das Lyell-Syndrom beschrieben worden. Die gefährlichste Überempfindlichkeitsreaktion bei systemischer Heparinanwendung ist die Heparin-induzierte Thrombozytopenie (HIT II), eine Antikörper-vermittelte Überempfindlichkeitsreaktion vom Typ II gegen Komplexe aus Thrombozytenfaktor 4 und Heparin.

Überempfindlichkeitsreaktionen vom unmittelbaren Typ auf Heparinverbindungen scheinen sehr selten zu sein, und es wurden bisher nur wenige Fälle veröffentlicht . Auf der Grundlage von Hauttests scheint der wahrscheinlichste Pathomechanismus eine IgE-vermittelte Reaktion zu sein. Allerdings wurde nicht bei allen gemeldeten Patienten eine vollständige allergologische Abklärung durchgeführt, und nur 10 Fälle wurden bisher vollständig nachverfolgt. Eine allergologische Untersuchung ist von entscheidender Bedeutung, um den verantwortlichen Erreger zu ermitteln und alternative Substanzen zur Behandlung der Patienten zu finden. Aufgrund der geringen Prävalenz von Überempfindlichkeitsreaktionen vom Soforttyp auf Heparine ist das zuverlässigste Diagnoseinstrument ungewiss. Die allergologischen Standardtests für Überempfindlichkeitsreaktionen vom Soforttyp umfassen in der Regel In-vivo-Tests (Hautprick- und Intrakutantests sowie einen Provokationstest) sowie In-vitro-Tests (sIgE und BAT). Hauttests haben eine hohe Sensitivität für DTH-Reaktionen auf Heparine, und insbesondere intrakutane Tests und subkutane Reexposition können als Goldstandard für die Identifizierung des vermuteten Auslösers angesehen werden.

In Tabelle 3 sind alle veröffentlichten Fälle von Überempfindlichkeitsreaktionen vom Soforttyp auf Heparine mit einer vollständigen allergologischen Abklärung aufgeführt. Analog zu unseren beiden Fällen war bei den meisten Patienten das Heparin, das die Überempfindlichkeitsreaktion vom Soforttyp auslöste, ein LMWH. In 83,3 % der Fälle konnte die Substanz, die die Überempfindlichkeitsreaktion vom Soforttyp auslöste, durch Hauttests (Hautpricktest/intrakutaner Hauttest) nachgewiesen werden, und in den anderen Fällen wurden zumindest einige positive Hauttestergebnisse für dieselbe Substanzklasse gefunden. Daher scheint der Hauttest wie bei DTH-Reaktionen eine hohe Sensitivität für den Nachweis des verursachenden Arzneimittels bei Überempfindlichkeitsreaktionen vom Soforttyp zu haben.

Die diagnostische Bedeutung der BAT ist noch unklar. Cabarello et al. postulierten, dass die BAT ein nützlicher, sicherer und zuverlässiger Test für die In-vitro-Diagnose einer Heparinallergie ist, der es ermöglicht, riskante Challenge-Tests zu vermeiden. Allerdings scheint die BAT falsch-positive und falsch-negative Reaktionen hervorzurufen, so dass ihre diagnostische Bedeutung und Zuverlässigkeit umstritten bleiben. In unseren beiden Fällen war die BAT für die verdächtigen Auslöser negativ.

Kreuzreaktionen zwischen Heparinpräparaten bei DTH sind ein bekanntes Problem, und der Nachweis einer alternativen Substanz ist oft mühsam. Für Kreuzreaktionen bei Überempfindlichkeit vom Soforttyp gibt es keine Beweise. Alle bisher veröffentlichten Fälle, einschließlich unserer beiden gemeldeten Fälle (Tabelle 3), zeigten eine Kreuzreaktivität mit mindestens einem zweiten LMWH. Daher werden alternative LMWH bei Patienten mit einer bekannten Sensibilisierung auf LWMH nicht als sicher angesehen. Kreuzreaktionen mit UFH wurden in 45,5 % der Fälle gemeldet. Kavut und Koca zeigten jedoch, dass die Desensibilisierung mit UFH eine sichere Option bei einer unmittelbaren Überempfindlichkeit gegen LMWH ist.

Interessanterweise zeigte der Faktor-Xa-Inhibitor Fondaparinux nur eine geringe Häufigkeit von Kreuzreaktionen (25 %) und könnte eine gute Alternative für Patienten mit einer Sensibilisierung gegen LMWH sein. In 5 von 8 untersuchten Fällen wurde die Verträglichkeit von Fondaparinux als alternatives Antikoagulans durch einen subkutanen Provokationstest nachgewiesen. In einem Fall waren alle Hauttests negativ und ein Provokationstest wurde nicht durchgeführt. Die anderen beiden Fälle, in denen Fondaparinux nicht als sicheres alternatives Antikoagulans angesehen wurde, betrafen einen positiven Hautpricktest und eine nicht näher spezifizierte Kreuzreaktion auf Fondaparinux . Bisher wurde jedoch keine klinische Überempfindlichkeitsreaktion vom Soforttyp auf Fondaparinux veröffentlicht, und das allergische Potenzial für die Entwicklung einer DTH-Reaktion ist im Vergleich zu anderen Heparinen bekanntlich deutlich geringer (0,4 vs. 7,5 %). Außerdem ist eine durch Fondaparinux ausgelöste Thrombozytopenie (HIT) eine Seltenheit. Dies könnte auf die vollsynthetische Struktur der Pentasaccharidsequenz von Heparin mit einem Molekulargewicht von nur 1.728 kDa zurückzuführen sein.

Bei DTH-Reaktionen zeigten Weberschock et al. in einer kürzlich erschienenen Übersichtsarbeit, dass bei Patienten mit einer bekannten Sensibilisierung auf Heparine das Risiko einer Kreuzreaktion auf andere Heparine sehr hoch war (92,9 %). Außerdem berichteten sie über eine Wahrscheinlichkeit von 67,1 % für die Entwicklung einer Kreuzreaktion auf UFH. Die geringste Häufigkeit von Kreuzreaktionen wurde für Pentosanpolysulfat (36,4 %) und Fondaparinux (10,4 %) festgestellt. Fondaparinux wird daher auch in Fällen von DTH-Reaktionen auf UFH oder LMWH als die derzeit beste Alternative empfohlen. Diese Schlussfolgerungen sind mit unseren Ergebnissen vergleichbar und deuten darauf hin, dass unabhängig von einer DTH- oder Soforttyp-Überempfindlichkeitsreaktion das Risiko einer Kreuzreaktion auf ein anderes spezifisches Heparinmolekül ähnlich zu sein scheint, auch wenn die Pathomechanismen unterschiedlich sind. Dennoch sind die genauen antigenen Bestandteile und die beteiligten Mechanismen bisher nicht identifiziert worden.

Neue Antikoagulanzien in oral anwendbarer Form, wie der direkte Thrombininhibitor Dabigatran (Pradaxa®) oder die direkten Faktor-Xa-Inhibitoren Rivaroxaban (Xarelto®) und Apixaban (Eliquis®), wurden in den letzten Jahren für verschiedene Indikationen zugelassen. Aufgrund ihrer strukturellen Unterschiede können sie zusätzliche Alternativen für Patienten mit einer Heparinallergie sein.

Schlussfolgerungen

Überempfindlichkeitsreaktionen vom Soforttyp auf Heparine sind sehr selten und nur wenige Fälle wurden bisher veröffentlicht. Von allen Fällen wurde nur bei einem Drittel der Patienten eine weitere allergologische Untersuchung durchgeführt. Nach den veröffentlichten Daten und unseren beiden Fällen kann der auslösende Erreger in den meisten Fällen mit einem Hauttest identifiziert werden, und diese Ergebnisse deuten auf eine IgE-vermittelte Reaktion hin.

Therapeutische Alternativen im Falle einer Sensibilisierung auf ein LMWH sind UFH, mit einem durchschnittlichen Risiko, und das strukturell am wenigsten verwandte Pentasaccharid Fondaparinux, das das geringste Risiko für eine Kreuzreaktivität aufweist. Heparine der gleichen Substanzklasse wie LMWH sollten als Alternativsubstanzen vermieden werden. Alle Alternativen sollten jedoch immer durch einen Challenge-Test identifiziert werden.

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