Neue Forschungsergebnisse des Research Triangle legen nahe, dass Varianten in einem Gen namens Ankyrin-B – das von Millionen Amerikanern getragen wird – dazu führen könnten, dass Menschen ohne eigenes Verschulden Pfunde ansetzen.
Die Studie, die an Mäusen durchgeführt wurde, zeigt, dass die Genvariante Fettzellen dazu veranlasst, Glukose schneller als normal aufzusaugen, wodurch sich ihre Größe mehr als verdoppelt. Wenn dann noch ein alternder Stoffwechsel oder eine fettreiche Ernährung hinzukommen, ist Fettleibigkeit fast unvermeidlich.
„Wir nennen es fehlerfreie Fettleibigkeit“, sagt Dr. Vann Bennett, Hauptautor der Studie und George Barth Geller Professor für Biochemie an der Duke University School of Medicine.
„Wir glauben, dass dieses Gen unseren Vorfahren geholfen haben könnte, in Zeiten des Hungers Energie zu speichern. In der heutigen Zeit, in der Nahrung im Überfluss vorhanden ist, könnten Ankyrin-B-Varianten die Fettleibigkeitsepidemie anheizen.“
Die Ergebnisse erscheinen in der Woche vom 13. November in den Proceedings of the National Academy of Sciences.
Bennett entdeckte das Protein Ankyrin-B vor mehr als dreißig Jahren. Es ist in jedem Körpergewebe vorhanden und wirkt wie ein Anker, indem es wichtige Proteine an der Innenseite der Zellmembran festbindet. Bennett und andere Forscher haben Defekte in Ankyrin-B mit einer Reihe menschlicher Krankheiten in Verbindung gebracht, darunter Autismus, Muskeldystrophie, Alterung, Diabetes und Herzrhythmusstörungen.
Vor einigen Jahren bemerkte Jane Healey, eine MD/PhD-Studentin, die im Bennett-Labor arbeitet, dass Mäuse mit Herzrhythmusstörungen, die durch Mutationen in Ankyrin-B verursacht wurden, dicker waren als ihre Wildtyp-Wurfgefährten. Um herauszufinden, warum, schuf sie Mausmodelle, die einige häufige menschliche Varianten des Gens trugen.
Damaris Lorenzo, Ph.D., ein Postdoktorand im Labor zu der Zeit, fand heraus, dass diese Mäuse schnell fett wurden und die meisten ihrer Kalorien im Fettgewebe speicherten, anstatt sie an andere Gewebe zur Energieverbrennung weiterzuleiten. Diese Ergebnisse wurden 2015 im Journal of Clinical Investigation veröffentlicht.
„Das Problem ist, dass wir immer noch nicht wussten, wie dieses Gen funktioniert“, sagte Bennett. „In der Wissenschaft herrscht die Meinung vor, dass ein Großteil der Fettleibigkeit auf den Appetit und die Appetitkontrollzentren im Gehirn zurückzuführen ist. Aber was ist, wenn nicht alles in unserem Kopf stattfindet?“
Um diese Frage zu untersuchen, ließ Lorenzo, jetzt Assistenzprofessorin für Zellbiologie und Physiologie an der Universität von North Carolina in Chapel Hill, ihre Forschungsgruppe das Ankyrin-B-Gen im Fettgewebe von Mäusen vollständig ausschalten.
Sie wiederholten viele der gleichen Experimente, die an den früheren Mausmodellen durchgeführt worden waren, die mutierte Versionen von Ankyrin-B im ganzen Körper trugen. Wie zuvor nahmen die Knock-out-Mäuse an Gewicht zu, und ihre energiespeichernden weißen Fettzellen verdoppelten ihre Größe – obwohl sie genauso viel aßen und trainierten wie normale Mäuse. Außerdem nahm die Gewichtszunahme zu, wenn die Mäuse alterten oder mit fettreicher Nahrung gefüttert wurden.
„Wir haben schnell herausgefunden, dass die erhöhte Anhäufung von Lipiden in den Fettzellen auf die Leber und die Muskeln „überschwappte““, sagte Lorenzo. „Die abnorme Ansammlung von Fett in diesen Geweben führte zu Entzündungen und einer Störung der Reaktion auf Insulin, einem Kennzeichen von Typ-II-Diabetes. Eine ähnliche Kaskade von Ereignissen findet oft beim Menschen statt, und das ist der Grund, warum Fettleibigkeit so schädlich für unsere Gesundheit sein kann“, sagte Lorenzo.
Nachdem er eine Reihe von biochemischen Experimenten durchgeführt hatte, zeigte Lorenzo, dass die Ausschaltung oder Mutation von Ankyrin-B die Dynamik von Glut4 veränderte, dem Protein, das den Eintritt von Glukose in Fettzellen ermöglicht. Infolgedessen wurden die Schleusen geöffnet, so dass Glukose schneller als normal in die Zellen eindringen konnte.
Lorenzo fragte sich, ob der gleiche Mechanismus auch für andere bekannte menschliche Mutationen von Ankyrin-B gilt. Varianten in Ankyrin-B werden von 1,3 % der Kaukasier und 8,4 % der Afroamerikaner getragen, was allein in den Vereinigten Staaten Millionen von Menschen ausmacht. Lorenzo kultivierte Fettzellen, die diese Varianten trugen, und stellte fest, dass auch sie Glukose in höherem Maße aufsaugten. Die Krankheit scheint ihren Ursprung im Fettgewebe zu haben, obwohl sie sich wahrscheinlich auch an anderen Stellen im Körper auswirkt.
„Wir haben herausgefunden, dass Mäuse fettleibig werden können, ohne mehr zu essen, und dass es einen zugrunde liegenden zellulären Mechanismus gibt, der diese Gewichtszunahme erklärt“, sagte Bennett. „Dieses Gen könnte uns in die Lage versetzen, Risikopersonen zu identifizieren, die darauf achten sollten, welche Art von Kalorien sie zu sich nehmen und mehr Sport treiben sollten, um ihr Körpergewicht unter Kontrolle zu halten.“
Zunächst müssen die im Labor gewonnenen Erkenntnisse jedoch in der allgemeinen Bevölkerung bestätigt werden, so Bennett. Dazu müssen die Forscher Personen mit Ankyrin-B-Varianten identifizieren und dann die Familiengeschichte, Größe und Gewicht sowie charakteristische physiologische Merkmale und den Glukosestoffwechsel untersuchen, um die Auswirkungen dieser Varianten auf die menschliche Gesundheit zu bestimmen.