Ashton Leeds, 8, wurde im Seattle Children’s mit Larotrectinib gegen Schilddrüsenkrebs behandelt, der sich auf seine Lungen und Lymphknoten ausgebreitet hatte.
AKTUALISIERUNG DER REDAKTION: Die US-amerikanische Arzneimittelbehörde FDA hat das Krebsmedikament Vitrakvi (früher bekannt als Larotrectinib) zugelassen. Vitrakvi ist für die Behandlung erwachsener und pädiatrischer Patienten mit metastasierenden oder inoperablen soliden Tumoren indiziert, die eine NTRK-Genfusion ohne bekannte erworbene Resistenzmutation aufweisen und für die es keine zufriedenstellenden alternativen Behandlungsmöglichkeiten gibt oder deren Krebs nach der Behandlung fortgeschritten ist. Lesen Sie mehr über diese bahnbrechende Entscheidung.
Dr. Doug Hawkins, Leiter der Abteilung für Hämatologie und Onkologie am Seattle Children’s, erinnert sich daran, wie einer der ersten pädiatrischen Krebspatienten mit einem experimentellen Medikament behandelt wurde, das auf eine bestimmte Gruppe von genetischen Veränderungen abzielt, die mit Weichteiltumoren in Verbindung stehen. Das Medikament, Larotrectinib, soll die daraus resultierenden abnormen Tropomyosin-Rezeptor-Kinase (TRK)-Fusionsproteine selektiv daran hindern, das Wachstum der Krebszellen zu fördern.
„Ich war so aufgeregt, als ich der Familie die Testergebnisse mitteilte und ihnen die Möglichkeit bot, sich für eine klinische Studie für dieses neue Medikament anzumelden“, so Hawkins. „Damals ahnte ich schon, dass das Medikament wirken würde, aber es gab nur sehr wenige Beweise für seine Wirksamkeit bei Kindern. Es ist etwas ganz Besonderes, dass die Familien schon früh bereit waren, ein Risiko für dieses Medikament einzugehen.“
Heute häufen sich die vielversprechenden Beweise für Larotrectinib. Eine im New England Journal of Medicine veröffentlichte Arbeit dokumentiert die Wirksamkeit des Medikaments bei der Behandlung von TRK-Fusions-positiven Krebsarten, unabhängig vom Alter der Patienten oder der Tumorart. Die Arbeit enthält Daten von 55 Patienten im Alter von 4 Monaten bis 76 Jahren, die mit Larotrectinib behandelt wurden und 17 verschiedene TRK-Fusions-positive Tumorarten repräsentieren. Insgesamt sprachen 75 % der Patienten auf die Behandlung an, und nach einem Jahr war bei 71 % der Patienten seit Beginn der Behandlung kein Fortschreiten der Krankheit zu verzeichnen.
Laut Hawkins, einem Mitautor der von Forschern des Memorial Sloan Kettering Cancer Center geleiteten Studie, sind diese Ergebnisse ein überzeugender Beweis dafür, dass Larotrectinib unglaublich wirksam ist und bei Patienten mit dem richtigen Target wahrscheinlich ein lang anhaltendes Ansprechen bewirkt.
Hawkins half bei der Konzeption des pädiatrischen Arms der multizentrischen klinischen Phase-1/2-Studie, bei der Seattle Children’s mehr Kinder mit Larotrectinib behandelt als alle anderen an der Studie beteiligten Einrichtungen. Sechs Patienten wurden in diese Studie aufgenommen, und sein Team im Cancer and Blood Disorders Center hat sieben Patienten behandelt.
Erstes Medikament, das unabhängig vom Tumortyp entwickelt wurde
Nachdem Ashton erfahren hatte, dass er ein Kandidat war, begannen er und seine Familie, einmal im Monat von ihrem Wohnort außerhalb Calgarys zum Seattle Children’s zu fahren, um Larotrectinib zu erhalten.
Wenn Larotrectinib von der US-amerikanischen Gesundheitsbehörde FDA zugelassen wird, ist dies das erste Mal, dass ein Medikament von vornherein zugelassen wird, weil es auf eine bestimmte molekulare Veränderung abzielt, unabhängig vom Tumortyp. Der Hersteller von Larotrectinib, Loxo Oncology, ist auch einer der ersten, der ein Krebsmedikament fast parallel für Erwachsene und Kinder entwickelt.
Loxo Oncology erkannte von Anfang an den Wert des Medikaments für pädiatrische Patienten, insbesondere für solche mit infantilem Fibrosarkom, einer Krebsart, die in der Regel bei oder kurz nach der Geburt auftritt. Da praktisch alle kindlichen Fibrosarkome die genetische Veränderung aufweisen, gegen die Larotrectinib wirkt, unternahm das Unternehmen mehrere Schritte, um das Medikament von Anfang an für pädiatrische Patienten zugänglich zu machen.
Erstens wurde eine flüssige Formulierung des Medikaments entwickelt, da viele Kinder Tabletten nicht mögen oder nicht schlucken können. Zweitens entwickelten sie ein ausgeklügeltes Verfahren, um die Menge des Medikaments im Körper eines Patienten zu messen, damit die Dosierung für Kinder richtig ist. Und schließlich arbeiteten sie eng mit pädiatrischen Krebsforschungsgruppen im ganzen Land zusammen, um sicherzustellen, dass die Patienten Zugang zu dem Medikament erhalten.
Nur ein Jahr nach der Behandlung des ersten Erwachsenen wurde das erste Kind mit Larotrectinib behandelt.
„Die meisten Medikamente werden erst dann an Kindern getestet, wenn sie im Zulassungsprozess viel weiter fortgeschritten sind, daher war es sehr ungewöhnlich, Kinder so früh in den Prozess einzubeziehen“, sagte Hawkins. „Meiner Meinung nach ist dies ein Modell für die Zusammenarbeit mit pädiatrischen Forschungsgruppen bei der Entwicklung eines Medikaments.“
Ein Traummedikament für Ärzte und Patienten
Im vergangenen Jahr berichtete On the Pulse darüber, wie Larotrectinib den Weichteilsarkom-Tumor des 6-jährigen Connor Pearcy unterhalb seines rechten Knies, der auf die Standard-Chemotherapie und -Operation nicht angesprochen hatte, nach nur zweimonatiger Behandlung um erstaunliche 78 % schrumpfen ließ. Heute zeigen seine Scans keinerlei Tumor mehr, und er nimmt weiterhin Larotrectinib ein, ohne dass es zu Nebenwirkungen kommt.
Auch Ashton Leeds, 8 Jahre alt, begann mit der Einnahme von Larotrectinib, um den Schilddrüsenkrebs zu behandeln, der Metastasen in seiner Lunge und den Lymphknoten in Hals und Brust gebildet hatte. Obwohl er zwei Runden einer aggressiven Behandlung mit radioaktivem Jod erhielt, blieb der Krebs bestehen. Seine Lungenfunktion litt, so dass er ständig mit Sauerstoff versorgt werden musste. Sobald seine Eltern erfuhren, dass Ashton ein Kandidat für Larotrectinib war, begannen sie, einmal im Monat die 1.000 Meilen von ihrem Wohnort außerhalb von Calgary zum Seattle Children’s zu fahren, um das Medikament zu bekommen.
Acht Monate später sind die Tumore, die Ashtons Lunge durchwuchert hatten, fast verschwunden. Er braucht keinen Sauerstoff mehr und prahlt mit seiner Mutter Kayley Leeds, dass er jetzt der schnellste Läufer seiner Klasse in der Schule ist.
„Wir sind so dankbar“, sagt Leeds. „Ich kann mir nicht vorstellen, wo wir ohne die Behandlung im Seattle Children’s wären.
Hawkins räumte ein, dass es ungewöhnlich ist, dass ein Krebsmedikament, das so wirksam ist, auch so gut vertragen wird.
„Den Patienten geht es mit Larotrectinib so gut, dass wir wirklich nicht wissen, wie lange wir sie behandeln sollen“, sagte er und wies darauf hin, dass der erste Erwachsene, der vor zwei Jahren in die Studie aufgenommen wurde, das Medikament heute noch einnimmt.
Nächste Schritte für Larotrectinib
Der Schlüssel zu einem breiteren Erfolg mit Larotrectinib liegt darin, die Patienten mit TRK-Fusionsveränderungen zu finden.
„Nur ein kleiner Prozentsatz der Kinder mit Krebs wird diese genetische Veränderung haben“, sagte Hawkins. „
Da Ansätze der Präzisionsmedizin wie dieser immer mehr an Bedeutung gewinnen, hilft Dr. Erin Rudzinski, Pathologin am Seattle Children’s und Mitverfasserin der Studie zusammen mit Hawkins, bei der Identifizierung der pädiatrischen Tumorarten, bei denen TRK-Fusionen am wahrscheinlichsten sind, sowie bei der Entwicklung klinisch validierter diagnostischer Tests zur besseren Erkennung dieser Tumoren. Ziel ist es, TRK-Fusionen in Fällen schnell zu identifizieren, in denen die Wahrscheinlichkeit hoch ist, dass das Ergebnis die Diagnose und die Behandlung des Patienten ändert.
Hawkins und Dr. Katie Albert, die derzeitige Leiterin der Larotrectinib-Studie am Seattle Children’s, wollen Larotrectinib als Ersttherapie für Patienten mit TRK-Fusions-positivem Krebs testen.
„Wir fragen uns bereits, ob es möglich ist, Kindern dieses Medikament vor einer Strahlen- oder Chemotherapie zu verabreichen“, so Hawkins. „Das ist wirklich aufregend, in dieser Phase überhaupt in Betracht zu ziehen.“