Chirurgie
Die Debulking- oder zytoreduktive Chirurgie spielt bei der Behandlung des hochgradigen Ovarialkarzinoms eine doppelte Rolle, da sie nicht nur für die Diagnose und die Stadieneinteilung verwendet wird, sondern auch als therapeutischer Eingriff. Das Ziel der primären Debulking-Operation ist die Entfernung aller sichtbaren Tumore. Das Ausmaß der Resterkrankung ist ein unabhängiger prognostischer Faktor für das Überleben, und das Fehlen einer makroskopischen Resterkrankung ist mit einem deutlich geringeren Rezidivrisiko verbunden. Patienten, die für eine Debulking-Operation nicht in Frage kommen, können von einer neoadjuvanten Chemotherapie profitieren. Vorläufige Daten aus einer Phase-III-Studie deuten darauf hin, dass eine Wiederholung des chirurgischen Eingriffs bei hochgradig ausgewählten Patienten mit platinsensibler Erkrankung von Nutzen sein kann: In der AGO DESKTOP III/ENGOT ov20-Studie war die sekundäre zytoreduktive Operation mit einer klinisch bedeutsamen Verlängerung des progressionsfreien Überlebens (PFS) um 5,6 Monate verbunden.
Die Beweise für die Rolle der hyperthermischen intraperitonealen Chemotherapie (HIPEC) nach einer zytoreduktiven Operation im Vorfeld sind begrenzt. In einer Phase-III-Studie mit 245 Frauen, die nach drei Zyklen neoadjuvanter Chemotherapie mit Carboplatin plus Paclitaxel mindestens eine stabile Erkrankung aufwiesen, hatten die Patientinnen, die sich einer zytoreduktiven Operation mit HIPEC unterzogen, ein signifikant längeres rezidivfreies Überleben (Hazard Ratio 0.66; 95% CI, 0,50-0,87) und das Gesamtüberleben (OS) (HR: 0,67; 95% CI, 0,48-0,94) im Vergleich zu denen, die sich nur einer zytoreduktiven Operation unterzogen. Die Rate der schweren unerwünschten Ereignisse war in beiden Gruppen ähnlich. In diesem Zusammenhang sollte die HIPEC im Rahmen klinischer Studien oder in Referenzzentren mit großer Erfahrung in der Behandlung von Eierstockkrebs durchgeführt werden.
Erstlinien-Chemotherapie
Die Kombination aus Carboplatin Area-under-the-curve (AUC) 5 und Paclitaxel (175 mg/m2 intravenös über 3 Stunden, alle 21 Tage) ist nach wie vor der Standardansatz in der Erstlinienbehandlung, trotz enttäuschender Ergebnisse aus der Langzeitbeobachtung der Zulassungsstudien, die Rückfallraten von 70-80 % innerhalb der ersten 2 Jahre zeigten. Alternativen zu diesem Ansatz wurden in den letzten zwei Jahrzehnten ausgiebig untersucht, aber kein Chemotherapieschema konnte schlüssig nachgewiesen werden, dass es der Standardkombination Carboplatin-Paclitaxel überlegen ist. Zu den akzeptablen Alternativen gehören wöchentliches Paclitaxel plus alle drei Wochen Carboplatin, die Zugabe von Bevacizumab zu dreiwöchentlichem Carboplatin-Paclitaxel und die intraperitoneale Therapie.
Die jüngsten Ergebnisse der SOLO-1-Studie könnten einen neuen Standard für die Erstlinienbehandlung von Frauen mit fortgeschrittenem Eierstockkrebs definieren, die eine BRCA 1/2-Mutation tragen. SOLO-1 ist die erste doppelblinde, randomisierte, prospektive Phase-III-Studie zur Bewertung der Olaparib-Erhaltungstherapie in der Erstlinie nach einer platinbasierten Chemotherapie bei neu diagnostiziertem fortgeschrittenem Eierstockkrebs (FIGO-Stadium III-IV) mit einer BRCA-Mutation. Insgesamt 391 Patientinnen mit hochgradigem serösem oder endometrioidem Ovarialkarzinom, die bei Studieneintritt ein vollständiges oder teilweises klinisches Ansprechen auf die Chemotherapie aufwiesen, wurden im Verhältnis 2:1 randomisiert und erhielten zwei Jahre lang Olaparib-Tabletten zu 300 mg täglich (n = 260) oder Placebo (n = 131). Der primäre Endpunkt war das vom Prüfarzt beurteilte PFS ab Randomisierung. Zu den sekundären Endpunkten gehörten PFS2 (Zeit von der Randomisierung bis zum zweiten Fortschreiten der Erkrankung), OS und Lebensqualität. Die mediane Nachbeobachtungszeit betrug 41 Monate. Das PFS2 war bei den Patienten, die eine Olaparib-Erhaltungstherapie erhielten, weiterhin signifikant verbessert, mit einem medianen PFS2 von 41,9 Monaten für Placebo gegenüber einem Median, der in der Olaparib-Gruppe nicht erreicht wurde (HR: 0,50; 95% CI, 0,35-0,72; P = 0,0002). Es gab keine klinisch relevante Veränderung der Lebensqualität zwischen den Gruppen, und die Dosierung wurde gut vertragen. Nur 12 % der Patientinnen brachen die Behandlung mit Olaparib ab, und zwar aufgrund von Toxizität und nicht aufgrund eines Fortschreitens der Krankheit.
Zweitlinien-Chemotherapie
Die Behandlung von rezidivierendem Eierstockkrebs ist nur bei einer Minderheit der Patientinnen kurativ. Die Ziele der Zweitlinienbehandlung sind die Verlängerung des Überlebens, die Verzögerung des symptomatischen Fortschreitens der Krankheit und die Verbesserung der Lebensqualität. Der seröse Histotyp, das Vorliegen von BRCA-Mutationen, die Tumorgröße und die Anzahl der Metastasen sind unabhängige prädiktive Faktoren für das Ansprechen auf eine Zweitlinien-Chemotherapie. Eine entscheidende Frage bei Patientinnen mit einem Rezidiv ist der Zeitpunkt für den Beginn der Zweitlinienbehandlung. Es gibt Hinweise darauf, dass eine frühzeitige Einleitung der Zweitlinientherapie, die durch einen biochemischen Rückfall (d. h. erhöhte Werte des Krebsantigens 125) ausgelöst wird, nicht von Vorteil ist.
Für die Zweitlinientherapie des rezidivierten Ovarialkarzinoms gibt es verschiedene Optionen. Die Wahl der Behandlung richtet sich traditionell nach der Empfindlichkeit gegenüber einer platinbasierten Therapie. Patientinnen, die empfindlich oder teilweise empfindlich auf Platin reagieren, definiert durch ein platinfreies Intervall (PFI) > 12 bzw. durch ein PFI von 6-12 Monaten, werden mit einer Kombinationschemotherapie, in der Regel auf Platinbasis, behandelt. Die Phase-III-Studie INOVATYON (NCT01379989) vergleicht derzeit diese Therapie mit der Kombination aus Carboplatin und PLD in dieser Situation. Für Patienten, die gegen Platin resistent sind, stehen nur wenige Zweitlinienoptionen zur Verfügung, aber die Einführung zielgerichteter Therapien könnte die Ergebnisse auch in dieser schwer zu behandelnden Untergruppe verbessern.
Zielgerichtete Therapien
Antiangiogene Wirkstoffe
Bevacizumab in Kombination mit Chemotherapie wurde in verschiedenen Bereichen der Eierstockkrebsbehandlung eingehend untersucht, einschließlich der Erstlinienbehandlung (GOG-0218, ICON7-Studien) und der Behandlung des rezidivierenden Eierstockkrebses bei platinempfindlichen Patientinnen (OCEANS-Studie) und bei platinresistenten Patientinnen (AURELIA-Studie) . Insgesamt hat sich gezeigt, dass die Zugabe von Bevacizumab zur Chemotherapie das PFS verlängert, bei einem akzeptablen Verträglichkeitsprofil und erhaltener Lebensqualität. In der GOG-0218-Studie beispielsweise wurden 1873 Frauen mit epithelialem Ovarialkarzinom im Stadium III oder IV, die sich einer Debulking-Operation unterzogen hatten, nach dem Zufallsprinzip einer von drei Behandlungen zugeteilt. Alle drei Behandlungen umfassten 6 Zyklen einer Standard-Chemotherapie (Carboplatin-Paclitaxel). Die Kontrollbehandlung bestand aus Chemotherapie plus Placebo in den Zyklen 2 bis 22; die Bevacizumab-Einleitungsbehandlung bestand aus Chemotherapie plus Bevacizumab (15 mg pro kg Körpergewicht, alle 3 Wochen) in den Zyklen 2 bis 6 und Placebo in den Zyklen 7 bis 22; die Bevacizumab-Durchgangsbehandlung bestand aus Chemotherapie plus Bevacizumab in den Zyklen 2 bis 22. Das mediane PFS betrug 10,3 Monate in der Kontrollgruppe, verglichen mit 11,2 Monaten in der Bevacizumab-Einstiegsgruppe und 14,1 Monaten in der Bevacizumab-Durchgangsgruppe. Im Vergleich zur Kontrollgruppe betrug die Hazard Ratio für Progression oder Tod in der Bevacizumab-Durchgangsgruppe 0,717 (95% CI, 0,625-0,824; P < 0,001). Der Unterschied im PFS zwischen der Kontrollgruppe und der Gruppe, in der mit Bevacizumab begonnen wurde, war nicht signifikant, was darauf hindeutet, dass die Behandlung mit Bevacizumab über die Chemotherapie hinaus fortgesetzt werden muss, um das Fortschreiten der Krankheit zu verzögern. Beim OS gab es keinen signifikanten Unterschied zwischen den drei Gruppen. Die zusätzliche Gabe von Bevacizumab war mit mehr unerwünschten Ereignissen verbunden (Bluthochdruck und gastrointestinale Toxizität), aber die Raten der gastrointestinalen Ereignisse blieben unter 3%. Es wurde keine Beeinträchtigung der Lebensqualität berichtet.
In der OCEANS-Studie, die 484 Patienten mit platinsensitivem rezidivierendem epithelialem Ovarial-, primärem Peritoneal- oder Eileiterkrebs einschloss, betrug das mediane PFS 12.4 Monate mit Bevacizumab (15 mg/kg) in Kombination mit Carboplatin-Gemcitabin und 8,4 Monate in der Gruppe, die nur mit Chemotherapie behandelt wurde (HR: 0,484; 95% CI, 0,388-0,605; P < 0,001). Die Ergebnisse der abschließenden OS-Analyse zeigten keinen signifikanten Unterschied in der OS zwischen Patienten, die mit Carboplatin-Gemcitabin plus Bevacizumab behandelt wurden (medianes OS, 33,6 Monate) und denen, die nur mit Chemotherapie behandelt wurden (32,9 Monate). Die mediane Nachbeobachtungszeit betrug 58,2 Monate in der Bevacizumab-Gruppe und 56,4 Monate in der Placebo-Gruppe. Es wurden keine unerwarteten Sicherheitsprobleme nach einer längeren Bevacizumab-Behandlung gemeldet.
Die 2017 von der Italian Association of Medical Oncology (AIOM) überarbeiteten Leitlinien für die Behandlung von Eierstockkrebs empfehlen, sechs Zyklen Bevacizumab in Kombination mit Carboplatin-Paclitaxel, gefolgt von einer Erhaltungsmonotherapie für die Erstlinienbehandlung von Frauen mit hochgradigem Ovarialkarzinom sowohl nach optimaler (schwache Empfehlung) als auch nicht-optimaler (starke Empfehlung) Debulking-Operation in Betracht zu ziehen. In der Zweitlinienbehandlung kann Bevacizumab bei denjenigen Patientinnen in Betracht gezogen werden, die zuvor nicht damit behandelt wurden.
PARP-Inhibitoren
Die Reparatur von DNA-Schäden ist für die Aufrechterhaltung der genomischen Integrität unerlässlich. Die von den Genen BRCA1 und BRCA2 kodierten Proteine sind an der Reparatur von DNA-Doppelstrangbrüchen beteiligt. Der Funktionsverlust dieser Gene, der häufig mit Eierstockkrebs in Verbindung gebracht wird, macht Krebszellen abhängiger von alternativen DNA-Reparaturverfahren wie der Einzelstrang-DNA-Reparatur. PARP ist ein wesentlicher Bestandteil der Einzelstrang-DNA-Reparatur, und seine Hemmung verhindert, dass Krebszellen mit mangelhafter BRCA-Funktion durch Chemotherapie verursachte DNA-Schäden reparieren, wodurch sie anfälliger für zytotoxische Wirkstoffe werden, ein Konzept, das in der Onkologie als synthetische Letalität bekannt ist.
Die Wirksamkeit von Olaparib als Erhaltungstherapie wurde in randomisierten, doppelblinden, placebokontrollierten Studien der Phase II (Studie 19) und der Phase III (SOLO 2/ENGOT-Ov21) nachgewiesen. In Studie 19, die an 265 Patientinnen mit platinsensitivem, rezidivierendem hochgradigem serösem Ovarialkarzinom durchgeführt wurde, war die Monotherapie mit Olaparib 400 mg zweimal täglich (orale Kapselformulierung) mit einem signifikant längeren medianen PFS im Vergleich zu Placebo verbunden (8,4 Monate versus 4,8 Monate; HR für Progression oder Tod, 0,35; 95% CI, 0,25-0,49; P < 0,001) . Beim OS wurde kein signifikanter Unterschied zwischen den Gruppen festgestellt. Zu den unerwünschten Ereignissen, die in der mit Olaparib behandelten Gruppe häufiger auftraten, gehörten Übelkeit, Müdigkeit, Erbrechen und Anämie, die meist vom Grad 1 oder 2 waren. Eine im Voraus geplante Analyse der Daten aus Studie 19 nach BRCA-Mutationsstatus zeigte, dass Patientinnen mit platinsensitivem rezidivierendem serösem Eierstockkrebs mit einer BRCA-Mutation mit größerer Wahrscheinlichkeit von einer Behandlung mit Olaparib profitieren. In der Gruppe mit BRCA-Mutation betrug das mediane PFS 11,2 Monate bei den mit Olaparib behandelten Patientinnen und 4,3 Monate bei denen, die Placebo erhielten (HR: 0,18; 95% CI, 0,10-0,31; P < 0,0001). Die mediane Zeit bis zur ersten Folgetherapie oder zum Tod (TFST) und die mediane Zeit bis zur zweiten Folgetherapie oder zum Tod (TSST) wurden ebenfalls analysiert und betrugen 15,6 Monate (Olaparib) gegenüber 6,2 Monaten (Placebo) (HR: 0,33; 95% CI, 0,22-0,50; P < 0,0001) bzw. 23,8 Monate gegenüber 15,2 Monaten (HR: 0,44; 95% CI, 0,29-0,67; P = 0,00013) bei Patienten mit einer BRCA-Mutation. Eine abschließende OS-Analyse nach dem Tod von 203 (77 %) der 265 Patienten in Studie 19 nach mehr als 5 Jahren Nachbeobachtung ergab ein längeres OS der BRCA-mutierten Patienten, die eine Olaparib-Erhaltungstherapie erhielten, aber die Unterschiede zwischen den Gruppen erreichten keine statistische Signifikanz. Die Langzeitexposition mit Olaparib war nicht mit unerwarteten Sicherheitsberichten verbunden. Die Wirksamkeit von Olaparib (300 mg, zweimal täglich, Tablettenform) als Erhaltungstherapie wurde in der SOLO 2/ENGOT-Ov21-Studie mit 295 Patientinnen mit platinsensitivem, rezidivierendem BRCA-mutiertem Eierstockkrebs, die zuvor mindestens zwei Chemotherapielinien erhalten hatten, weiter bestätigt. Auf der Grundlage der Daten aus der Studie 19 und der SOLO 2/ENGOT-Ov21-Studie besagen die italienischen AIOM-Leitlinien für die Behandlung des Ovarialkarzinoms von 2017, dass Olaparib im Anschluss an eine Chemotherapie als Erhaltungstherapie bei Frauen mit BRCA-Mutationen in Betracht gezogen werden kann.
Zwei weitere PARP-Inhibitoren werden in Kürze verfügbar sein: Niraparib, das von der Europäischen Arzneimittelagentur (EMA) im November 2017 zugelassen wurde, und Rucaparib (das Zulassungsverfahren der EMA läuft). Niraparib wurde in der Phase-III-Studie ENGOT-OV16/NOVA bei 553 Frauen mit platinsensitivem, rezidivierendem Ovarialkarzinom untersucht und konnte das PFS im Vergleich zu Placebo erheblich und signifikant verbessern, unabhängig vom Vorhandensein oder Nichtvorhandensein von Keimbahn-BRCA-Mutationen oder homologer Rekombinationsdefizienz (HRD)-Status, was das Potenzial der PARP-Hemmung über BRCA-mutierte Krebsarten hinaus erweitert. Rucaparib wurde auch in Studien untersucht, in denen die Patienten nach dem Vorhandensein oder Fehlen von BRCA-Mutationen und dem HRD-Status kategorisiert wurden. In der Phase-III-Studie ARIEL 3 verbesserte Rucaparib das PFS signifikant gegenüber Placebo bei Patientinnen mit Eierstockkrebs, die auf eine platinbasierte Chemotherapie angesprochen hatten, unabhängig vom BRCA-Mutationsstatus oder HRD-Status. Insgesamt bestätigen diese Ergebnisse das Potenzial der PARP-Inhibition in der Erhaltungstherapie. Im Hinblick auf die Auswahl der am besten geeigneten Therapie werden diagnostische Begleittests und die Verfügbarkeit von Ressourcen wahrscheinlich eine zentrale Rolle spielen.