Anfang 1988 stieß Walker zur Besetzung der NBC-Seifenoper Santa Barbara und spielte Andrea Bedford. Später im selben Jahr begann sie, in der Hauptsendezeit aufzutreten. In der Fernsehsaison 1989-90 spielte sie die weibliche Hauptrolle in der kurzlebigen NBC-Krimiserie True Blue. Später hatte sie Gastauftritte in Matlock, L.A. Law und Tales from the Crypt. 1991 spielte sie in dem NBC-Fernsehfilm Perry Mason and the Case of the Fatal Fashion die Rolle der verschlagenen Tochter von Diana Muldaurs Charakter. 1993 spielte sie an der Seite von Billy Campbell in dem kurzlebigen ABC-Comedy-Drama Moon Over Miami.
1992 spielte Walker die weibliche Hauptrolle neben Jean-Claude Van Damme in dem Science-Fiction-Actionfilm Universal Soldier unter der Regie von Roland Emmerich. Im selben Jahr spielte sie die mürrische Mitbewohnerin von Sheila Kelley in der romantischen Komödie Singles von Cameron Crowe. Ihre erste Hauptrolle hatte sie 1994 in dem Thriller When the Bough Breaks. 1995 hatte sie Nebenrollen in Sandra Bullocks Kassenschlager While You Were Sleeping und Andy Garcías Flop Steal Big Steal Little. Im folgenden Jahr spielte Walker an der Seite von Shaquille O’Neal in der Fantasy-Komödie Kazaam.
Im Jahr 1996 wurde Walker für die Hauptrolle der Doktorin Samantha Waters in der NBC-Krimiserie Profiler besetzt, eine Rolle, für die sie 1998 für den Saturn Award als beste Schauspielerin im Fernsehen nominiert wurde und einen Satellite Award als beste Schauspielerin – Fernsehserie Drama erhielt. Im Jahr 1996 wurde sie von People’s als eine der „40 faszinierendsten Personen im Fernsehen“ aufgeführt. Walker spielte in den ersten drei Staffeln die Hauptrolle, verließ die Serie jedoch im Herbst 1999. In der letzten Staffel der Serie wurde sie durch Jamie Luner als neue Profilerin ersetzt. Später im Jahr 1999 spielte Walker neben Steve Zahn in der Filmkomödie Happy, Texas mit und übernahm die Hauptrolle in dem Lifetime-Fernsehfilm If You Believe. 2002 kehrte Walker zurück, um in der ABC-Pilotkomödie My Wonderful Life mitzuspielen und diese zu produzieren, die jedoch nicht angenommen wurde. Im Jahr 2005 veröffentlichte sie einen Dokumentarfilm For Norman… Wherever You Are als Regisseurin und Produzentin, der auf mehreren Filmfestivals gezeigt wurde. Sie kehrte auf die New Yorker Bühne zurück, wo sie in einer Reihe von Off-Broadway-Produktionen auftrat. Von 2005 bis 2010 spielte Walker viele Gastrollen im Fernsehen, darunter Sleeper Cell, ER, The Shield, Boston Legal, Law & Order, CSI: Crime Scene Investigation, Southland und Law & Order: Special Victims Unit.
Im Jahr 2007 spielte Walker die Hauptrolle in der HBO-Dramaserie Tell Me You Love Me, die sich mit sexuellen Beziehungen beschäftigt. Die Serie wurde nach nur einer Staffel abgesetzt. 2009 spielte sie eine Nebenrolle in den Filmen Toe to Toe und Wonderful World an der Seite von Matthew Broderick. Von 2008 bis 2010 hatte Walker die wiederkehrende Rolle der ATF-Agentin June Stahl, einer wichtigen Gegenspielerin in der FX-Krimiserie Sons of Anarchy.
Im Jahr 2011 spielte Walker die Hauptrolle in der Lifetime-Polizeidramaserie The Protector, die sich um eine alleinerziehende Mutter dreht, die darum kämpft, ihr Familien- und Berufsleben als LAPD-Mordkommissarin in Einklang zu bringen. Die Serie wurde nach einer Staffel abgesetzt. 2014 spielte sie die Mutter der Hauptfigur Chyler Leigh in der kurzlebigen NBC-Polizeiserie Taxi Brooklyn. Mit Sex, Death and Bowling mit Selma Blair in der Hauptrolle gab sie ihr Debüt als Regisseurin und Drehbuchautorin. 2015 übernahm sie wiederkehrende Rollen in dem Netflix-Krimidrama Longmire und dem USA-Network-Thriller Colony.