Alpha1-Antitrypsin-Mangel

Es gibt viele erbliche Stoffwechselkrankheiten, die pathologische Auswirkungen auf die Leber haben können. In vielen Fällen ist die Leberkomponente dieser Krankheiten nur ein Epiphänomen einer allgemeineren systemischen Störung. Beispiele für solche Epiphänomene sind Glykogen- und Lipidspeicherkrankheiten, bei denen die Hepatomegalie eine Manifestation des zugrunde liegenden Stoffwechseldefekts ist, obwohl die Leber nicht unbedingt das Hauptzielorgan ist. Es gibt jedoch drei genetisch bedingte Krankheiten, bei denen die Leber das Hauptzielorgan sein kann, mit akuten, subakuten oder chronischen Krankheitsmanifestationen, die sich im frühen oder späteren Leben zeigen können. Dabei handelt es sich um die hereditäre Hämochromatose (HH), eine schwere Störung der Eisenüberladung, die Wilson-Krankheit, eine genetisch bedingte Störung der Kupferüberladung, und den Alpha1-Antitrypsin-Mangel (α1-AT), eine Störung, bei der die normale Verarbeitung eines von der Leber produzierten Proteins in der Leberzelle gestört ist.

In einigen Fällen wird die Aufmerksamkeit auf diese Erkrankungen durch einen Verdacht aufgrund eines bestimmten klinischen Syndroms gelenkt. In anderen Fällen müssen diese Erkrankungen ausgeschlossen werden, wenn unspezifische Anomalien einer Lebererkrankung vorliegen, wie z. B. erhöhte Leberenzymwerte, Hepatomegalie oder eine zuvor nicht diagnostizierte portale Hypertonie. Im Falle der Hämochromatose ist man bei der Frühdiagnose noch einen Schritt weiter gegangen und hat erkannt, dass Marker für eine Eisenüberladung im Serum vorhanden sein können, lange bevor sich eine Lebererkrankung entwickelt hat. Diese Kapitel konzentrieren sich auf die Erörterung dieser drei Erkrankungen.

Bestimmte Schlüsselkonzepte (Kasten 1) sind allen drei Erkrankungen gemeinsam und müssen zu Beginn hervorgehoben werden. Erstens: Obwohl die Erkennung einer vererbten Lebererkrankung oft mit dem Ausschluss häufigerer Ursachen (z. B. Viren, Alkohol, Autoimmunität) einhergeht, ist es wichtig zu betonen, dass das Bewusstsein für die klinischen Merkmale dieser metabolischen Lebererkrankungen eine proaktive diagnostische Bewertung fördern sollte. Zweitens können sich vererbte metabolische Lebererkrankungen in der Kindheit manifestieren oder bis zum Erwachsenenalter verzögert werden und sich in einigen Fällen nach der Kindheit oder Jugend zurückbilden, um dann im späteren Leben erneut aufzutreten. Drittens kann mit dem Aufkommen molekulardiagnostischer Tests die phänotypische Bewertung dieser Erkrankungen nun in bestimmten Fällen durch eine genotypische Bewertung ergänzt werden. Viertens hat sich mit der Verfügbarkeit wirksamer Behandlungen die Prognose von Leberstoffwechselkrankheiten sowohl im Kindes- als auch im Erwachsenenalter dramatisch verbessert, was die Bedeutung einer frühzeitigen Diagnose weiter unterstreicht. Schließlich ist bei mehreren Erkrankungen (z. B., α1-AT-Mangel, Morbus Wilson) die primäre biochemische Anomalie in der Leber durch eine Lebertransplantation korrigiert und die Krankheit wirksam geheilt werden.

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Definition

Alpha1-Antitrypsin (α1-AT)-Mangel ist eine weit verbreitete Erbkrankheit, die mit einer Retention des in der Leber produzierten Proteins α1-AT in der Leber und einem niedrigen Gehalt an α1-AT im Serum einhergeht. Bei der schwersten Form des α1-AT-Mangels bestehen die klinischen Merkmale aus einem früh einsetzenden Emphysem, neonataler Hepatitis, chronischer Hepatitis, Zirrhose und Leberzellkarzinom. Die phänotypische Ausprägung während des gesamten Lebens ist jedoch äußerst variabel. Das Gen für α1-AT befindet sich auf Chromosom 14, und Mutationen am Proteaseinhibitor (PI)-Locus führen zu einer einzigen Aminosäuresubstitution (Glutaminsäure für Lysin 342), die die Sekretion des mutierten Genprodukts beeinträchtigt, was zur Retention von α1-AT in den Hepatozyten und zu niedrigen α1-AT-Spiegeln im Serum führt. Da der Phänotyp autosomal kodominant vererbt wird, ist jedes Allel für 50 % des zirkulierenden α1-AT-Spiegels verantwortlich. Es wurden etwa 100 Allelvarianten beschrieben, von denen nur einige mit Lebererkrankungen in Verbindung gebracht werden. Das Z-Allel ist die Mutation, die mit dem größten Mangel an α1-AT in Verbindung gebracht wird.

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Epidemiologie

Die Häufigkeit dieses pathogenen PI Z-Allels in der amerikanischen Bevölkerung europäischer Abstammung liegt zwischen 0,01 und 0,02, wobei der homozygote Mangelzustand 1 von 2000 bis 7000 der Bevölkerung betrifft. Der größte Mangel tritt bei den PI ZZ-Phänotypen auf, wobei indirekte epidemiologische Ansätze und direktere bevölkerungsbasierte Screening-Methoden davon ausgehen, dass etwa 60.000 Menschen in den Vereinigten Staaten homozygot für diesen Phänotyp sind. In Skandinavien ist die Häufigkeit des Z-Allels wesentlich höher, so dass ein PI ZZ auf 1600 Lebendgeburten kommt. Das PI Z-Allel ist vor allem bei Weißen zu finden, seltener bei Afroamerikanern oder Asiaten. Es gibt viele andere Allelkombinationen, die klinisch relevant sein können, einschließlich des heterozygoten MZ-Zustands und anderer Kombinationen wie PI SZ, die ebenfalls mit einem α1-AT-Mangel im Serum einhergehen.

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Pathophysiologie

α1-AT ist das vorherrschende Serin-PI im Blut, das für den Alpha1-Peak in der Serumproteinelektrophorese verantwortlich ist. α1-AT wirkt durch Hemmung von Gewebeproteinasen, zu denen Enzyme wie neutrophile Elastase, Cathepsin G und verschiedene andere Proteinasen gehören. Es handelt sich um ein relativ niedermolekulares Protein, das aus 394 Aminosäuren und mehreren Kohlenhydrat-Seitenketten besteht. α1-AT ist auch ein Akute-Phase-Protein, und seine Synthese kann als Reaktion auf Verletzungen oder Entzündungen deutlich ansteigen.

Trotz seines Namens reagiert α1-AT viel leichter mit neutrophiler Elastase als mit Trypsin, und zwar in einer wechselseitig selbstmörderischen Interaktion, die normalerweise einen angemessenen Schutzschirm gegen die elastolytische Belastung durch neutrophile Elastase aufrechterhält. Ein α1-AT-Mangel verschiebt dieses Gleichgewicht zugunsten des elastolytischen Abbaus, was sich am häufigsten als Emphysem manifestiert.

Die Synthese von α1-AT findet im endoplasmatischen Retikulum des Hepatozyten statt und durchläuft mehrere komplexe Faltungen und Einfügungen von Kohlenhydratseitenketten. Genetische Mutationen, die für einen α1-AT-Mangel verantwortlich sind, können die Synthese, den Export aus der Zelle und die Fähigkeit, als Proteinase-Inhibitor zu wirken, beeinträchtigen.

Die Z-Variante resultiert aus einer einzigen Punktmutation, die zum Austausch von Glutaminsäure gegen Lysin an Position 342 führt. Das daraus resultierende Polypeptid ist relativ instabil und wird im endoplasmatischen Retikulum polymerisiert, was zu den lichtmikroskopisch sichtbaren PAS-positiven Kügelchen führt. Nur die α1-AT-Varianten, die zu dieser Art von Polymerisation führen, sind mit einem Funktionsgewinndefekt verbunden, der zu Leberzellschäden führt. Die seltene „Null“-Variante ist nicht durch eine Anhäufung von α1-AT innerhalb des Hepatozyten gekennzeichnet und wird nicht mit Leberschäden in Verbindung gebracht.

Im Gegensatz dazu verhindert die Polymerisation des mutierten Antitrypsins seine Sekretion aus dem Hepatozyten, so dass nur etwa 15 % des PI ZZ-Antitrypsins ins Plasma ausgeschieden werden. Sowohl die Polymerisation als auch die seltene Null-Variante führen zu einem Funktionsverlust, der das Risiko für die Entwicklung eines Emphysems erhöht.

Etwa 100 allelische Varianten wurden im α1-AT-Genlocus beschrieben, was zu einer komplexen genetischen Klassifizierung auf der Grundlage der phänotypischen Merkmale des zirkulierenden α1-AT-Proteins geführt hat. Die häufigste Variante, PI M, kommt bei etwa 95 % der weißen Bevölkerung in den USA vor und gilt als die Normalvariante, die mit normalen Serumspiegeln von funktionellem α1-AT assoziiert ist. Nur etwa 15 Allele (darunter Mangel-, Dysfunktions- und Null-Allele) werden mit Lebererkrankungen, Lungenerkrankungen oder Blutungsneigung in Verbindung gebracht. Mangelallele, wie PI Z und PI S, können zu verminderten Konzentrationen von zirkulierendem α1-AT führen, wobei die Proteine jedoch völlig normal funktionieren. Der MM-Phänotyp wird daher als Phänotyp mit einer 100%igen Konzentration von zirkulierendem α1-AT bezeichnet. Die heterozygote Kombination MZ ergibt 50%, SZ 37,5% und ZZ 15% dieses normalen MM-Wertes. Ungefähr 95 % aller α1-AT-Mangelzustände, die zu klinischen Manifestationen führen, bestehen aus PI ZZ-Homozygoten. Bestimmte Allele, wie z. B. das S-Allel, das entweder homozygot oder mit dem M-Allel assoziiert ist, scheinen nicht mit den abnormal polymerisierten Molekülen im endoplasmatischen Retikulum assoziiert zu sein und wurden nicht mit der Entwicklung von Leber- oder Lungenerkrankungen in Verbindung gebracht, sofern sie nicht mit dem Z-Allel kombiniert sind. Die Produkte dieser verschiedenen Allele weisen bei der isoelektrischen Fokussierung charakteristische Merkmale auf, die eine spezifische Identifizierung der PI-Typen ermöglichen (siehe unten, Diagnose).

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Anzeichen und Symptome

Der Zusammenhang zwischen α1-AT-Mangel und Lebererkrankungen bei Kindern wurde erstmals 1969 von Harvey Sharp an der Universität von Minnesota beschrieben. In vielen nachfolgenden klinischen Studien wurde beobachtet, dass das Auftreten von Lebererkrankungen bei α1-AT-Mangel bimodal ist und Kinder im Neugeborenenalter oder im frühen Säuglingsalter und, seltener, Erwachsene im späten mittleren Lebensalter betrifft. In beiden Gruppen ist die homozygote Form des α1-AT-Mangels die zugrunde liegende genetische Prädeterminante (Tabelle 1).

Kinder mit PI ZZ-Mangel an Alpha1-Antitrypsin

Ein Großteil der Informationen über die klinische Präsentation des α1-AT-Mangels in dieser Bevölkerungsgruppe stammt aus Erfahrungen in Skandinavien. Zwei Drittel der Neugeborenen mit α1-AT-Mangel weisen abnorme Leberenzymwerte auf, und etwa 10 % entwickeln im ersten Lebensjahr eine persistierende Cholestase. Bei vielen dieser Kinder scheint es zu einer Spontanremission zu kommen, und nur etwa 3 % der ursprünglich diagnostizierten Neugeborenen entwickeln in der Kindheit und im Jugendalter eine Fibrose oder Zirrhose. Dennoch hat eine sorgfältige Überwachung ergeben, dass viele von ihnen anhaltend abnorme Leberenzymwerte aufweisen.

Neugeborene mit der am stärksten ausgeprägten Form der Krankheit zeigen Anzeichen einer akuten neonatalen Hepatitis mit einer überwiegend konjugierten Hyperbilirubinämie. Diese Gelbsucht kann bis zu einem Jahr andauern, mit Anzeichen von Wachstumsstörungen und der Folge einer Malabsorption von fettlöslichen Vitaminen. Zu den körperlichen Anzeichen gehören Hepatomegalie, Splenomegalie und mögliche Anzeichen einer Koagulopathie.

Erwachsene mit PI ZZ-Mangel an Alpha1-Antitrypsin

Die meisten Erwachsenen mit PI ZZ α1-AT-Mangel werden durch ihre Lungensymptome identifiziert und zeigen Anzeichen und Symptome einer chronisch obstruktiven Lungenerkrankung, wobei sich bei etwa 80 bis 100 % der Personen mit diesem Phänotyp ein Emphysem entwickelt. Dieser Zustand wird häufig durch Zigarettenrauchen verschlimmert. Das mit α1-AT-Mangel assoziierte Emphysem weist besondere Merkmale auf, darunter ein frühes Auftreten (im vierten oder fünften Lebensjahrzehnt), eine überwiegende Beteiligung der Lungenbasen und eine panazinäre Pathologie. Im Gegensatz dazu sind Personen mit einem α1-AT-reichen Emphysem älter und weisen vorwiegend ein apikales und zentrilobuläres Emphysem auf.

Die Prävalenz der assoziierten Lebererkrankung ist wahrscheinlich unterschätzt worden, aber 10 bis 40 % dieser Erwachsenen können Anzeichen einer Zirrhose aufweisen. Das Risiko einer Zirrhose steigt mit zunehmendem Alter, insbesondere bei Männern. In diesen Fällen sollte ein Mann, der älter als 50 Jahre ist und bei dem sich eine Zirrhose, eine portale Hypertension oder ein hepatozelluläres Karzinom nachweisen lässt, ohne dass eine prädisponierende Ursache vorliegt, den Verdacht auf einen zugrunde liegenden Stoffwechseldefekt wie Hämochromatose oder α1-AT-Mangel wecken. Die Merkmale der Lebererkrankung scheinen schnell fortschreitend zu sein, wenn sie in diesem Stadium diagnostiziert werden, mit einer hohen Wahrscheinlichkeit des Todes innerhalb von 4 Jahren nach der Identifizierung der Lebererkrankung.

Heterozygoter Alpha1-Antitrypsin-Mangel

Eine Reihe von Studien hat eine Rolle für ein einzelnes mutiertes Allel bei der Entwicklung der sogenannten kryptogenen Lebererkrankung bei Erwachsenen behauptet. Da viele dieser heterozygoten Zustände mit einem intermediären α1-AT-Mangel einhergehen, müssen prospektive Studien durchgeführt werden, um die pathophysiologischen Folgen des heterozygoten Zustands zu bewerten. In der Pädiatrie gibt es keine Hinweise auf signifikante Langzeitfolgen von heterozygotem α1-AT. Bei Erwachsenen wurde jedoch vermutet, dass das Vorhandensein eines einzelnen Z-Allels die Anfälligkeit für Lebererkrankungen erhöhen oder synergistisch mit anderen Risikofaktoren wirken kann. Zu diesen assoziierten Erkrankungen gehören chronische Virushepatitis, alkoholische Lebererkrankungen und nichtalkoholische Steatohepatitis. Viele dieser synergistischen Bedingungen können mit einer Entzündungsreaktion einhergehen, die zu weiteren Defekten bei der α1-AT-Polymerisation und dem Abbau innerhalb des Hepatozyten führt.

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Diagnose

α1-AT-Mangel ist ein Beispiel für eine vererbte Stoffwechselstörung, bei der die Definition des Phänotyps auch den Genotyp bestimmt (Kasten 2). Die Bestimmung des α1-AT-Serumspiegels durch quantitative Immunpräzipitation ist kein ausreichender Nachweis für die Diagnose eines α1-AT-Mangels. Dies liegt daran, dass die Serumspiegel aufgrund der besonders robusten Akute-Phase-Reaktion dieses Proteins fälschlicherweise erhöht sein können. Daher muss die Bestimmung des quantitativen α1-AT-Spiegels mit einer phänotypischen Analyse kombiniert werden. Diese definiert den Phänotyp der varianten PI-Proteine im Serum und wird durch isoelektrische Fokussierung durchgeführt. Patienten mit der schwersten Form des Mangels weisen eine allelische Variante auf, die zu einem höheren isoelektrischen Punkt wandert und als PI ZZ-Phänotyp und somit als PI ZZ-Genotyp definiert werden kann. Die Interpretation der elektrophoretischen Muster bei der isoelektrischen Fokussierung wird den homozygoten oder heterozygoten Zustand bestimmen und die spezifischen Mutantenallele auf der Grundlage ihrer relativen Position zwischen Anode und Kathode definieren. Schließlich wurden die molekulargenetischen Instrumente zur Bestimmung des Defekts in der Nukleotidkodierungssequenz für jedes der defekten Allele für Bevölkerungsstudien entwickelt, sind aber derzeit nicht routinemäßig in Diagnoselabors verfügbar.

Epidemiologische Überlegungen haben eine Schwellenmenge an α1-AT festgelegt, die notwendig ist, um die Lunge vor einem Emphysem zu schützen. Dieser schützende Schwellenwert liegt bei 80 mg/dL durch radiale Diffusion und 11 μM, wenn man ihn auf die funktionelle Elastaseaktivität bezieht (Normalwerte: 150 bis 350 mg/dL bzw. 20-53 μM). Bei PI ZZ-Individuen gruppieren sich die Serum-α1-AT-Spiegel um einen Mittelwert von etwa 6 μM.

Die American Thoracic Society und die European Respiratory Society haben Leitlinien herausgegeben, die in den folgenden Fällen einen Test auf α1-AT-Mangel empfehlen: (1) früh einsetzendes Emphysem (jünger als 45 Jahre); (2) Emphysem bei Fehlen eines anerkannten Risikofaktors; (3) Emphysem mit ausgeprägter basilarer Hyperlukenz; (4) ungeklärte Lebererkrankung; (5) nekrotisierende Pannikulitis; (6) Antiproteinase-3-positive Vaskulitis (C-ANCA-positive Vaskulitis); (7) Familienanamnese mit einem der folgenden Punkte: Emphysem, Bronchiektasie, Lebererkrankung oder Pannikulitis; oder (7) Bronchiektasie ohne erkennbare Ursache.

Bei Patienten mit Manifestationen einer Lebererkrankung ist eine Leberbiopsie für die Lichtmikroskopie und Histochemie und möglicherweise die Elektronenmikroskopie wertvoll für das Staging der Lebererkrankung und für die Identifizierung der PAS-positiven-diastase-resistenten Globuli innerhalb der Hepatozyten. Bei Neugeborenen können die Kügelchen undeutlich und schlecht entwickelt sein, aber sie nehmen mit dem Alter zu. Insbesondere bei erwachsenen Patienten können sie mit einer portalen und periportalen Entzündung verbunden sein. Die Art der Kügelchen kann durch immunhistochemische Verfahren bestätigt werden, bei denen Immunoperoxidase in Verbindung mit einem α1-AT-Antikörper verwendet wird. Schließlich kann die Lage dieser Kügelchen innerhalb des endoplasmatischen Retikulums durch Elektronenmikroskopie bestätigt werden.

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Behandlung

Bei fortgeschrittener und dekompensierender Lebererkrankung ist die einzige verfügbare Methode die orthotope Lebertransplantation (OLT). Dies ist die häufigste Erbkrankheit, die bei Kindern zu einer Lebertransplantation führt. Wie bei der Wilson-Krankheit sind die Ergebnisse der OLT sehr gut, und durch den Ersatz der Leber erhält der Empfänger den α1-AT-Phänotyp des Spenders.

Neuere Ansätze, die sich auf die Sekretion von α1-AT aus dem Hepatozyten auswirken, könnten sich als hilfreich erweisen, befinden sich aber noch im experimentellen Stadium der Entwicklung. Schließlich könnte eine Gentherapie zwar der hoffnungsvollste Ansatz für den α1-AT-Mangel sein, doch muss dazu das aberrante mutierte Gen entfernt werden, was eine beträchtliche Herausforderung darstellt.

Da der α1-AT-Mangel mit einer variablen phänotypischen Ausprägung einhergeht, ist es sinnvoll, die Patienten im Hinblick auf alle anderen möglichen Quellen von Leberschäden, wie z. B. Alkoholmissbrauch, zu beraten. Ein ähnlicher Ansatz wurde für Patienten mit Lungenschäden gewählt – sie sollten über die schädlichen Auswirkungen des Rauchens beraten werden.

Die Augmentationstherapie bezieht sich auf die exogene Infusion von gereinigtem, gepooltem humanem α1-AT-Plasma. Sie kann wöchentlich, zweiwöchentlich oder monatlich verabreicht werden. Obwohl dies zur Hauptstütze der spezifischen Therapie bei α1-AT-Mangel mit Emphysem geworden ist, bietet die Technik keine wesentliche Hilfe bei der Verbesserung der Leberschädigung. Studien deuten darauf hin, dass die Augmentation die Zahl der Lungeninfektionen verringern, die Geschwindigkeit des Rückgangs der Lungenfunktion verlangsamen, die Sterblichkeit verringern und den durch Computertomographie (CT) ermittelten Verlust von Lungengewebe reduzieren kann.

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Ergebnisse

Die Ergebnisse der Behandlung, mit Ausnahme der Lebertransplantation, stellen einen Zielkonflikt dar, wenn sie darauf abzielen, sowohl Leber- als auch Lungenerkrankungen zu verhindern. Dies liegt daran, dass die Vorteile eines Ansatzes, der die Serumspiegel von α1-AT zum Schutz der Lunge erhöht, nicht immer einen ähnlichen Schutz für die Leber bieten. Nur die Lebertransplantation bietet eine wirksame Heilung der Erkrankung, indem sie den Phänotyp des Empfängers korrigiert und die zirkulierenden α1-AT-Spiegel normalisiert.

Zusammenfassung

• Alpha1-Antitrypsin (α1-AT)-Mangel ist eine vererbte Lebererkrankung, die durch eine gestörte α1-AT-Sekretion durch den Hepatozyten verursacht wird und unterschiedliche phänotypische Merkmale aufweist.
• Die schwersten Formen sind durch neonatale Hepatitis, chronische Hepatitis, Leberzirrhose, Leberzellkrebs und ein früh einsetzendes Emphysem gekennzeichnet.
• Etwa 100 allelische Varianten des α1-AT-Gens sind beschrieben worden. Die Z-Variante ist diejenige, die mit den schwersten phänotypischen Merkmalen assoziiert ist.
• Die Diagnose wird durch eine phänotypische Analyse der Varianten von α1-AT im Serum und, wenn es Manifestationen einer Lebererkrankung gibt, durch eine Leberbiopsie mit immunhistochemischen und ultrastrukturellen Auswertungen bestätigt.
• Die Behandlung erfolgt durch Lebertransplantation bei dekompensierter Lebererkrankung und durch Augmentationstherapie zur Linderung und Vorbeugung des symptomatischen Emphysems.
• Die Lebertransplantation heilt den Stoffwechseldefekt bei α1-AT-Mangel.

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Leseempfehlungen

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