APRV bei ARDS: die Komplexität eines Verfahrens und seine Auswirkungen selbst auf die besten Studien

APRV ist ein Verfahren der mechanischen Beatmung, das so viele Kontroversen ausgelöst hat, dass es einen Krieg auslösen könnte. Eine große Herausforderung war das Fehlen von randomisierten Kontrollstudien zur Anwendung der APRV bei Patienten mit ARDS. Alle bereits vorhandenen Daten beantworteten nicht die Frage, für die die APRV propagiert wurde, d. h. ob die APRV als erste Form der mechanischen Beatmung von Patienten mit ARDS eingesetzt werden sollte. Zahlreiche Berichte und Studien an Tieren und Menschen haben nicht dazu beigetragen, diese Frage zu beantworten. Es gibt nicht nur zu wenige qualitativ hochwertige Studien am Menschen, sondern auch keine einheitliche Vorgehensweise bei der Anwendung der APRV (1,2).

Kürzlich veröffentlichten Zhou und Kollegen (3) den vielleicht besten (und ersten) Nachweis für die Anwendung der APRV bei Patienten mit ARDS. Sie untersuchten 138 Patienten mit einer ARDS-Diagnose und randomisierten sie innerhalb von 48 Stunden auf eine konventionelle Beatmung mit niedrigem Tidalvolumen (LTV) und niedrigem positiven endexspiratorischen Druck (PEEP) im Vergleich zu einer APRV mit einem klar definierten Durchführungsprotokoll. Die Studienmethoden sind transparent und werden klar dargestellt. Das primäre Ergebnis, die beatmungsfreien Tage, betrug im Median 19 Tage (IQR 8-22 Tage) in der APRV-Gruppe gegenüber 2 Tagen (IQR 0-15 Tage) in der LTV-Gruppe. Dies und mehrere relevante sekundäre Ergebnisse (bessere Compliance des Atmungssystems, verbesserter Gasaustausch, weniger Tage auf der Intensivstation) lassen die Studie wie einen Volltreffer klingen: Manche werden sie einen Homerun nennen.

Wir loben Dr. Zhou und Kollegen (3) für ihre Arbeit, da dies die Art von Forschung ist, die uns hilft, das Feld voranzubringen. Kliniker interpretieren eine positive Studie oft als Bestätigung der Wirksamkeit und Effektivität einer Behandlung. Die Aufgabe dieses Leitartikels besteht jedoch darin, diese Studie im Kontext der aktuell verfügbaren Literatur, physiologischer Belange und technologischer Fragen zu analysieren. Dies ist wichtig, da wir für unsere klinischen Entscheidungen die besten verfügbaren Beweise im richtigen Kontext heranziehen müssen.

Externe Validität

Die Studie von Zhou et al. (3) ist eine Wirksamkeitsstudie, die an einem einzigen Zentrum durchgeführt wurde, in dem das Team in der Anwendung der APRV geschult wurde und ein detailliertes Protokoll befolgte. Die Studie war gut ausgestattet, um das primäre Ergebnis zu erreichen. Die Ergebnisse zeigen einen beeindruckenden Unterschied bei den medianen Tagen ohne mechanische Beatmung. Die Tage der LTV-Gruppe am Beatmungsgerät (15 Tage) und die beatmungsfreien Tage (2 Tage) waren schlechter als in mehreren großen ARDS-Studien berichtet (Tabelle 1). Warum ist dies der Fall? Es gibt drei wichtige Faktoren, die sich auf die Dauer der mechanischen Beatmung ausgewirkt haben könnten:

• Die untersuchte Population hatte einen höheren Anteil (58-69 %) von ARDS aus extra-pulmonalen Ursachen (Sepsis, Pankreatitis, Trauma und Chirurgie) im Vergleich zu anderen neueren Studien über ARDS (8,9). Auch wenn sich gezeigt hat, dass pulmonale und extra-pulmonale Ursachen des ARDS keinen Einfluss auf die Mortalität haben (4,10), kann die Reaktion auf positive Druck- und Beatmungsstrategien je nach Ursache recht unterschiedlich ausfallen, und diese Frage muss noch prospektiv untersucht werden (11). Dies ist aufgrund der relativ kleinen Patientenzahl in dieser Studie wichtig. Trotz der Randomisierung waren die Gruppen bei einigen Ausgangsvariablen unausgewogen, was sich auf die primären und sekundären Ergebnisse ausgewirkt haben könnte. So traten in der LTV-Gruppe häufiger Lungenentzündungen als Ursache für das ARDS auf, und es gab mehr Komorbiditäten (COPD, Nierenfunktionsstörungen und bösartige Erkrankungen), und ein höherer Prozentsatz dieser Patienten nahm Vasopressoren ein (68,7 % gegenüber 56,3 %). Das Vorhandensein von Vorerkrankungen, Schock und unterschiedlichen Ätiologien kann sich natürlich auf die Ergebnisse jeder Beatmungsstrategie auswirken.
• Die erfolgreiche Extubationsrate in der LTV-Gruppe war mit 38,8 % niedrig (d. h. >60 % der Patienten wurden erneut intubiert!). Die fehlgeschlagene Extubation wurde im Manuskript nicht definiert. Unter Zugrundelegung der klassischen Definition für ein Scheitern der Extubation (Notwendigkeit einer erneuten Intubation innerhalb von 48-72 Stunden nach der Extubation) erscheint ein Scheitern der Extubation von 60 % sehr hoch im Vergleich zu dem in anderen Studien berichteten Durchschnitt (15 %). Eine fehlgeschlagene Extubation ist mit einer erhöhten Sterblichkeit, mehr Beatmungstagen und einer längeren Verweildauer auf der Intensivstation/im Krankenhaus verbunden (12). Die Inzidenz der Tracheostomie in der LTV-Gruppe (29,9 %) war höher als die in der Lung-Safe-Studie (8) gemeldeten 13 %, die mit den 12,7 % in der APRV-Gruppe vergleichbar waren. Interessanterweise bezogen sich die Kriterien, die das Studienteam für die Durchführung einer Tracheotomie verwendete, auf die Durchgängigkeit der Atemwege, den mentalen Status oder die Erwartungen des Arztes an eine verlängerte MV. Das Scheitern der Entwöhnung oder eine verlängerte mechanische Beatmung, die häufigste Ursache für eine Tracheotomie bei ARDS, wurde nicht aufgeführt.
• Die Sedierung der LTV-Gruppe wurde nicht von den Atemtherapeuten titriert, wie es bei der APRV-Gruppe der Fall war, so dass es möglicherweise zu einer Behandlungsverzerrung kam. Die LTV-Gruppe hatte einen signifikant höheren Sedierungsbedarf als die APRV-Gruppe, im Gegensatz zu einer früheren Studie, die eine Tendenz zu einem höheren Sedierungsbedarf bei mit APRV behandelten Patienten zeigte (13). Die Sedierung ist natürlich eine weitere wichtige Variable im Zusammenhang mit einer verlängerten mechanischen Beatmung. Die Tiefe der Sedierung und die Sedierungsprotokolle werden mit den Ergebnissen der mechanischen Beatmung in Verbindung gebracht. Inwieweit dies der Fall ist, muss noch ermittelt werden, aber unterschiedliche Sedierungsverfahren können zu unerkannten Verzerrungen führen (14-16). Noch wichtiger ist, dass zumindest in den USA die Atemtherapeuten die Analgetika und Sedativa nicht titrieren. Wir loben Zhou et al. (3) für die Weiterbildung und das Privileg der Atemtherapeuten.

Tabelle 1 Vergleich der Ergebnisse
Vollständige Tabelle

Die Ergebnisse dieser Studie sollten daher mit Vorsicht betrachtet werden, bevor sie auf unsere Patientenpopulation und klinische Praxis verallgemeinert werden. Es handelt sich um eine Wirksamkeitsstudie an einem einzigen Zentrum, mit einer kleinen Studienpopulation und einem sehr strengen Forschungsprotokoll. Aus wissenschaftlicher Sicht muss diese Studie in einer größeren Population und an mehr Zentren wiederholt werden, bevor die APRV als Standardbehandlung angesehen werden kann.

Beatmungsleistung

In Bezug auf die Beatmungsleistung ist dies ein Bereich, in dem die APRV-Befürworter besonders vorsichtig sein sollten. Zhou et al. (3) verwendeten ein PB 840 zur Durchführung der APRV-Version von Medtronic. Dieses Beatmungsgerät weist einige besondere Probleme auf, die wir berücksichtigen müssen. Die Autoren haben die statische Compliance und den Widerstand sorgfältig und angemessen gemessen und auf dieser Grundlage die Zeitkonstante berechnet. Sie stellten den Tlow zunächst auf das 1-1,5-fache der Zeitkonstante ein. Dann passten sie den Tlow an, um eine terminale Spitzenexspirationsflussrate von ≥50 % zu erreichen. Die technischen Probleme sind: (I) Das PB 840 misst während der BiLevel-Beatmung weder den maximalen noch den terminalen exspiratorischen Flow, so dass Berechnungen vorgenommen werden müssen, indem man versucht, den maximalen und terminalen exspiratorischen Flow auf dem Bildschirm des Beatmungsgeräts abzulesen, was schwierig ist und leicht zu Fehlern führen kann. (II) Das PB840 verfügt über eine Synchronisationsfunktion, die den Übergang von Phigh zu Plow mit der exspiratorischen Phase eines Spontanatems (falls vorhanden) synchronisiert, der am Ende von Thigh auftritt. Dies führt zu einem variablen Tlow, obwohl Tlow voreingestellt ist (d. h. die Synchronisationsfunktion setzt die Einstellung außer Kraft). Dieses Phänomen wurde in einer Studie über den BiLevel-Modus des Beatmungsgeräts PB 84 beschrieben (17). In der Studie wurde festgestellt, dass das Beatmungsgerät PB 840 so konzipiert ist, dass es die mandatorischen Atemzüge (d. h. Phigh, Thigh) frühzeitig durchführt, wenn eine spontane Exspiration in einem Synchronisationsfenster am Ende von Thigh erkannt wird. Infolgedessen entsprachen die tatsächlichen Tlow-Werte (während der simulierten Beatmung eines ARDS-Patienten mit Spontanatmung) nicht den in den Einstellungen des Beatmungsgeräts festgelegten Werten. Dies bedeutet, dass die Verwendung sehr kurzer Werte für Tlow die Erzeugung des Gesamt-PEEP unvorhersehbar machte. Die Tidalvolumina waren zu hoch (durchschnittlich 12,4 ml/kg) und der Gesamt-PEEP war in diesem Modell nicht durch Tlow steuerbar (Abbildung 1). Diese Ergebnisse wurden im ergänzenden Material der Studie von Zhou et al. bestätigt (Abbildung 2), was die variable Tlow zeigt.

Abbildung 1 Spontane Atemzüge, die einem mandatorischen Atemzug im BiLevel-Modus mit einem PB 840-Beatmungsgerät überlagert sind. Wenn der Oberschenkel synchron mit einer spontanen Ausatmung ausschaltet, wird die tatsächliche Tlow länger als die eingestellte Tlow, was zu einem niedrigeren endexspiratorischen Lungenvolumen und Druck führt. Patm, Atmosphärendruck; TEF, terminaler exspiratorischer Fluss; PEF, exspiratorischer Spitzenfluss.

Abbildung 2 Das ergänzende Material der Arbeit von Zhou et al. zeigt ebenfalls genau dieses Ergebnis (Bildschirmfoto aus dem ergänzenden Material, gekennzeichnet als Abbildung S1 Case One). Dieser Screenshot des PB 840 im BiLevel-Modus mit ARPV-Einstellungen zeigt, dass der erste Atemzug eine Tlow von 0,41 s hat, wie in der Legende der Abbildung angegeben. Die Flow-Wellenform für den zweiten Atemzug zeigt jedoch, dass aufgrund der Synchronisierung des obligatorischen Atemzyklus mit einer spontanen Ausatmung der Tlow wesentlich länger ist.

Physiologische Voraussetzungen

Schließlich die Frage der Physiologie; ein wichtiger Punkt in dieser Studie ist die schnelle Verbesserung des Gasaustauschs und der Eigenschaften des Atmungssystems mit APRV. Wir loben die Autoren für die präzisen Methoden, die sie zur Erfassung dieser Ergebnisse verwendet haben. Wir möchten hier einige Punkte ansprechen. Der erste bezieht sich auf das Konzept des „Entlassungs“- und des „Aufblas“-Drucks, das impliziert, dass diese irgendwie nicht miteinander verbunden sind. Diese Vorstellung ist ein Missverständnis. Sie verschleiert die Tatsache, dass APRV mit anderen Verfahren identisch ist, da die „Freigaben“ nichts anderes sind als die letzte Hälfte der vorgeschriebenen druckgesteuerten Atemzüge. Bei jeder „erneuten Druckbeaufschlagung“ beginnt die Lunge mit der ersten Hälfte des mandatorischen Atemzugs, wodurch die Alveolen einer Volumenzunahme und dem Risiko von Belastungsschäden ausgesetzt werden. Wenn man nur den Ausatemteil eines solchen Atemzuges betont, ist es weniger wahrscheinlich, dass die APRV die Lunge schädigt, und dass Tidalvolumen und Druckschwankungen keine Rolle spielen. Im Gegenteil, das Verletzungsrisiko hängt mit dem Teil der Druck-Volumen-Kurve der Lunge zusammen, auf dem das Tidalvolumen auftritt, das nicht nur von den Einstellungen des Beatmungsgeräts bei der APRV abhängt, sondern auch von der Inspirationsanstrengung des Patienten und damit von der gesamten Änderung des transpulmonalen Drucks (18).

Zweitens ist die Besorgnis über das Vorhandensein spontaner Atemzüge während eines Schenkels hervorzuheben. Das Vorhandensein von Atemmuskeldruck während der Schenkelbeatmung setzt die Lunge einem höheren transpulmonalen Druck aus. Im Rahmen einer heterogenen Lungenschädigung erhöht das Potenzial für sehr hohe lokale transpulmonale Drücke das Potenzial für weitere Lungenschädigungen (19). Möglicherweise können diese Schwankungen mit bestimmten Beatmungsstrategien (20,21) gemildert werden, aber die Methode muss noch bestimmt werden. Ein weiterer wichtiger Punkt ist die Intensität und Menge der Minutenbeatmung, die durch Spontanatmung unterstützt wird. Zhou et al. stellten eine neuartige Strategie vor, bei der die RTs den Grad der Sedierung kontrollierten, um ein bestimmtes Niveau der Atmungsanstrengung aufrechtzuerhalten. Mit dieser Strategie können diese transpulmonalen Druckschwankungen minimiert werden. Offensichtlich sind hier weitere Studien erforderlich.

Die Studie von Zhou et al. liefert Bilder, Atemcharakteristika und Gasaustausch, die mit der Lungenrekrutierung übereinstimmen. Dies ist wahrscheinlich auf die Tatsache zurückzuführen, dass der mittlere Atemwegsdruck bei den Patienten mit APRV erwartungsgemäß höher war. Die LVT-Gruppe erhielt die ARDSnet-Tabelle mit niedrigem PEEP, was zusammen mit dem niedrigeren I:E-Verhältnis zu niedrigeren mittleren Atemwegsdrücken und schlechteren Markern für die Rekrutierung führte. Daraus ergeben sich zwei Fragen: Wären die Ergebnisse ähnlich, wenn die LTV-Gruppe die gleichen mittleren Atemwegsdrücke hätte? Und ist dies von Bedeutung? In der Literatur über die Verwendung eines höheren PEEP und damit höherer mittlerer Atemwegsdrücke wurde zwar ein verbesserter Gasaustausch und möglicherweise eine Verringerung der Rettungstherapien festgestellt, aber kein Unterschied bei der Sterblichkeit auf der Intensivstation oder im Krankenhaus (5,6,22). Noch wichtiger ist, dass nicht alle Patienten in gleicher Weise auf PEEP ansprechen, und wir arbeiten immer noch daran, den optimalen Wert zu definieren. Vor diesem Hintergrund möchten wir die Leser davor warnen, angesichts der bloßen Verbesserung des Gasaustauschs auf einen Gesamterfolg zu schließen.

Schließlich müssen wir uns mit dem Konzept der Tlow-Einstellung befassen. In der Studie von Zhou et al. heißt es: „Eine kurze Freisetzungsphase (Tlow) könnte nur einen teilweisen Verlust des Lungenvolumens in der Freisetzungsphase ermöglichen, einen zyklischen Alveolenkollaps vermeiden und eine dynamische Homogenität gewährleisten.“ Diese Aussage hat sich bis heute in der Literatur durchgesetzt. In den letzten Jahren haben sehr detaillierte Studien (23,24), in denen die Auswirkungen der Einstellung von Tlow auf die APRV untersucht wurden, gezeigt, dass die Rekrutierung in Tier-Lungenmodellen des ARDS sehr schnell erfolgt. Um die Rekrutierung der geschädigten Alveolenpopulation aufrechtzuerhalten, ist ein sehr kurzer Tlow von weniger als 0,2 Sekunden erforderlich. Somit bleibt die APRV ein Verfahren, bei dem die Lunge potenziell hohen transpulmonalen Drücken, zyklischer De-Rekrutierung und potenziell hohen Tidalvolumina ausgesetzt ist, zusammen mit der Möglichkeit der Überreizung angesichts der verbesserten Oxygenierung (26).

Gesamt gesehen fügt der Artikel von Zhou und Kollegen der Literatur also mehrere Punkte hinzu. Erstens ist es das bisher am besten beschriebene APRV-Protokoll, das bei Patienten mit ARDS angewendet wurde. Zweitens wird ein Protokoll beschrieben, bei dem die Atemtherapeuten den Grad der Sedierung anpassten, um klar umrissene Beatmungsziele zu erreichen. Schließlich eröffnet es die Möglichkeit, eine Strategie mit APRV in einer größeren Gruppe zu untersuchen. Im gleichen Atemzug weisen wir auf wichtige Bedenken in Bezug auf APRV und ARDS hin, die in jeder künftigen Studie berücksichtigt werden müssen. So ist die Leistung der Beatmungsgeräte über verschiedene Plattformen und Software hinweg nicht homogen, jedes Beatmungsgerät implementiert APRV anders und es fehlen klare Daten zur Optimierung der Beatmungsgeräteeinstellungen sowohl für die APRV- als auch für die Kontrollgruppe. Darüber hinaus betonen wir, dass eine Verbesserung des Gasaustauschs nicht gleichbedeutend ist mit einer verbesserten Morbidität und Mortalität, dass künftige Studien die Sedierungspraktiken zwischen Versuchs- und Kontrollgruppen abgleichen sollten und dass wir mehr über APRV und Lungenverletzungen bei Spontanatmung erfahren müssen.

Danksagungen

Keine.

Fußnote

Interessenkonflikte: Eduardo Mireles-Cabodevila und Siddharth Dugar haben keine Interessenkonflikte zu melden. Robert L. Chatburn ist Berater für IngMar Medical und Drive Medical.

1. Jain SV, Kollisch-Singule M, Sadowitz B, et al. The 30-year evolution of airway pressure release ventilation (APRV). Intensive Care Med Exp 2016;4:11.
2. Rose L, Hawkins M. Airway pressure release ventilation and biphasic positive airway pressure: a systematic review of definitional criteria. Intensive Care Med 2008;34:1766-73.
3. Zhou Y, Jin X, Lv Y, et al. Early application of airway pressure release ventilation may reduce the duration of mechanical ventilation in acute respiratory distress syndrome. Intensive Care Med 2017;43:1648-59.
4. Brower RG, Matthay MA, Morris A, et al. Beatmung mit niedrigeren Tidalvolumina im Vergleich zu herkömmlichen Tidalvolumina bei akuter Lungenverletzung und akutem Atemnotsyndrom. N Engl J Med 2000;342:1301-8.
5. Brower RG, Lanken PN, MacIntyre N, et al. Höhere versus niedrigere positive endexpiratorische Drücke bei Patienten mit akutem Atemnotsyndrom. N Engl J Med 2004;351:327-36.
6. Mercat A, Richard JC, Vielle B, et al. Positive end-exspiratorische Druckeinstellung bei Erwachsenen mit akuter Lungenverletzung und akutem Atemnotsyndrom: eine randomisierte kontrollierte Studie. JAMA 2008;299:646-55.
7. Ferguson ND, Cook DJ, Guyatt GH, et al. High-Frequency oscillation in early acute respiratory distress syndrome. N Engl J Med 2013;368:795-805.
8. Bellani G, Laffey JG, Pham T, et al. Epidemiology, Patterns of Care, and Mortality for Patients With Acute Respiratory Distress Syndrome in Intensive Care Units in 50 Countries. JAMA 2016;315:788-800.
9. Cavalcanti AB, Suzumura ÉA, Laranjeira LN, et al. Effect of Lung Recruitment and Titrated Positive End-Expiratory Pressure (PEEP) vs Low PEEP on Mortality in Patients With Acute Respiratory Distress Syndrome: A Randomized Clinical Trial. JAMA 2017;318:1335-45.
10. Agarwal R, Srinivas R, Nath A, et al. Jindal SK. Ist die Sterblichkeit bei pulmonalem vs. extrapulmonalem ARDS höher? A meta analysis. Chest 2008;133:1463-73.
11. Pelosi P, D’Onofrio D, Chiumello D, et al. Pulmonales und extrapulmonales akutes Atemnotsyndrom sind unterschiedlich. Eur Respir J Suppl 2003;42:48s-56s.
12. Krinsley JS, Reddy PK, Iqbal A. What is the optimal rate of failed extubation? Crit Care 2012;16:111.
13. Maxwell RA, Green JM, Waldrop J, et al. A randomized prospective trial of airway pressure release ventilation and low tidal volume ventilation in adult trauma patients with acute respiratory failure. J Trauma 2010;69:501-10; Diskussion 511.
14. Ouellette DR, Patel S, Girard TD, et al. Liberation From Mechanical Ventilation in Critically Ill Adults: Eine offizielle klinische Praxisleitlinie des American College of Chest Physicians/American Thoracic Society: Inspirationsdruckerhöhung während Spontanatmungsversuchen, Protokolle zur Minimierung der Sedierung und nichtinvasive Beatmung unmittelbar nach Extubation. Chest 2017;151:166-80.
15. Aitken LM, Bucknall T, Kent B, et al. Protocol-directed sedation versus non-protocol-directed sedation to reduce duration of mechanical ventilation in mechanically ventilated intensive care patients. Cochrane Database Syst Rev 2015;1:CD009771.
16. Kallet RH, Zhuo H, Yip V, et al. Spontaneous Breathing Trials and Conservative Sedation Practices Reduce Mechanical Ventilation Duration in Subjects With ARDS. Respir Care 2018;63:1-10.
17. Haug K, Chatburn RL. Interaktionen zwischen Tidalvolumen, Exspirationszeit und Gesamt-PEEP bei APRV. Respir Care 2014;59:OF12.
18. Sasidhar M, Chatburn RL. Tidalvolumenvariabilität während der Beatmung mit Druckentlastung der Atemwege: Fallzusammenfassung und theoretische Analyse. Respir Care 2012;57:1325-33.
19. Yoshida T, Torsani V, Gomes S, et al. Spontane Anstrengung verursacht okkulte Pendelluft während der mechanischen Beatmung. Am J Respir Crit Care Med 2013;188:1420-7.
20. Morais CCA, Koyama Y, Yoshida T, et al. High Positive End-Expiratory Pressure Renders Spontaneous Effort Non-Injurious. Am J Respir Crit Care Med 2018. .
21. Yoshida T, Roldan R, Beraldo MA, et al. Spontaneous Effort During Mechanical Ventilation: Maximale Schädigung bei geringerem positiven endexpiratorischen Druck. Crit Care Med 2016;44:e678-88.
22. Briel M, Meade M, Mercat A, et al. Höherer vs. niedrigerer positiver endexpiratorischer Druck bei Patienten mit akuter Lungenverletzung und akutem Atemnotsyndrom: Systematische Überprüfung und Meta-Analyse. JAMA 2010;303:865-73.
23. Kollisch-Singule M, Jain S, Andrews P, et al. Effect of Airway Pressure Release Ventilation on Dynamic Alveolar Heterogeneity. JAMA Surg 2016;151:64-72.
24. Kollisch-Singule M, Emr B, Smith B, et al. Airway pressure release ventilation reduces conducting airway micro-strain in lung injury. J Am Coll Surg 2014;219:968-76.
25. Daoud EG, Chatburn RL. Vergleich von Surrogaten der Oxygenierung und Ventilation zwischen Beatmung mit Druckentlastung der Atemwege und biphasischem Atemwegsdruck in einem mechanischen Modell des Atemnotsyndroms bei Erwachsenen. Respir Investig 2014;52:236-41.
26. Chatburn RL, Kallet RH, Sasidhar M. Airway Pressure Release Ventilation May Result in Occult Atelectrauma in Severe ARDS. Respir Care 2016;61:1278-80.