Autoimmunpolyendokrinopathie Candidiasis Ektodermale Dystrophie: Einblicke in die Genotyp-Phänotyp-Korrelation

Abstract

Autoimmunpolyendokrinopathie Candidiasis ektodermale Dystrophie (APECED) ist eine seltene autosomal rezessive Krankheit, die durch Mutationen eines einzigen Gens, des Autoimmunregulatorgens (AIRE), verursacht wird und zu einer Störung der T-Zell-Toleranz im Thymus führt. Chronische mukokutane Candidose, chronischer Hypoparathyreoidismus und Morbus Addison sind die Kennzeichen des Syndroms. APECED ist auch durch mehrere autoimmune endokrine und nichtendokrine Manifestationen gekennzeichnet, und der Phänotyp ist oft komplex. Obwohl es sich bei APECED um eine monogene Erkrankung handelt, ist das klinische Bild im Allgemeinen sehr heterogen, sowohl was den Schweregrad als auch die Anzahl der Komponenten betrifft, selbst bei Geschwistern mit demselben AIRE-Genotyp. Die Variabilität der klinischen Ausprägung bedeutet, dass die Diagnose schwierig sein kann und dass zwischen dem Auftreten der Symptome und der Diagnose oft eine beträchtliche Verzögerung eintritt. Da eine rasche Diagnose unerlässlich ist, um schwerwiegende Komplikationen zu verhindern, sollten Kliniker alle Symptome und Verdachtsmomente kennen. Ziel dieses Artikels ist es, einen Überblick über die klinische Präsentation und die diagnostischen Kriterien von APECED zu geben und sich auf die aktuellen Erkenntnisse zur Genotyp-Phänotyp-Korrelation zu konzentrieren.

1. Einleitung

Autoimmunpolyendokrinopathie Candidiasis ektodermale Dystrophie (APECED) ist eine seltene autosomal rezessive Erkrankung (OMIM 240300) mit einem komplexen klinischen Phänotyp, der über Jahrzehnte entdeckt wurde. APECED ist die erste multiple Autoimmunerkrankung, die nachweislich durch Mutationen eines einzigen Gens, des Autoimmunregulatorgens (AIRE), verursacht wird, das auf 21q22.3 kartiert ist und für ein 55-kDa-Protein kodiert, das als Transkriptionsregulator fungiert und in immunbezogenen Organen exprimiert wird. Immunologisch ist die Erkrankung durch ein lymphozytäres Infiltrat der Zielorgane und das Auftreten von Serum-Autoantikörpern gegen mehrere definierte, gewebebeschränkte Antigene gekennzeichnet, die mit einem Funktionsausfall einhergehen oder damit korrelieren. Die Variabilität der klinischen Ausprägung bedeutet, dass die Diagnose oft schwierig ist. Da eine rasche Diagnose entscheidend ist, um schwere Komplikationen zu verhindern, sollten Kliniker alle Symptome und Verdachtsmomente kennen. Ziel dieses Artikels ist es, einen Überblick über die klinische Präsentation und die Diagnosekriterien von APECED zu geben. Außerdem wird auf den aktuellen Wissensstand zur Genotyp-Phänotyp-Korrelation eingegangen.

2. Klinische Präsentation

APECED tritt in der Regel im Kindesalter auf, aber auch im fünften Lebensjahrzehnt können neue Krankheitskomponenten auftreten. Das klinische Bild ist im Allgemeinen durch eine große Heterogenität gekennzeichnet, und der Phänotyp variiert in Bezug auf den Schweregrad und die Anzahl der Komponenten bei den betroffenen Personen stark. Diese Variabilität spiegelt das höchst unterschiedliche Muster der destruktiven Autoimmunreaktionen auf verschiedene endokrine und nicht endokrine Organe wider. Chronische mukokutane Candidose (CMC), chronischer Hypoparathyreoidismus (CH) und Morbus Addison (AD) sind die klinischen Kennzeichen des Syndroms, und die klinische Diagnose von APECED erfordert das Vorhandensein von mindestens zwei dieser drei Hauptkomponenten. In den meisten, aber nicht in allen Serien von Patienten, über die berichtet wurde, trat CMC als erstes Zeichen auf. Tatsächlich hatten in einer Serie von 23 iranisch-jüdischen Patienten nur vier eine relativ milde, vorübergehende orale Candidose. Vor dem 10. Lebensjahr tritt häufig eine KHK und später eine Nebenniereninsuffizienz auf. Neben der klassischen Trias (CMC, CH, AD) umfasst der Phänotyp von APECED mehrere endokrine und nichtendokrine Autoimmunmanifestationen, die in einigen Fällen auch der klassischen Trias vorausgehen können. Tatsächlich hatten 10 von 91 finnischen Patienten eine bis drei andere Komponenten 0,1-14 Jahre vor dem Auftreten eines der Hauptelemente der Trias. Bei 21 Patienten mit CMC traten ein bis sechs andere Komponenten 0,2 bis 25 Jahre vor dem Auftreten von CH oder AD auf. CMC ist ein Zeichen für die zugrunde liegende Immunschwäche und unterscheidet sich somit in der Pathogenese von den multiplen Autoimmunmanifestationen der APECED. Sie befällt vorzugsweise die Mundschleimhaut und verursacht eine leichte Form der intermittierenden Angularkeilitis. In schwereren Fällen kommt es zu einer Entzündung des größten Teils der Mundschleimhaut, hyperplastischer CMC und atrophischer Form mit dünner Schleimhaut und leukoplakischen Bereichen. Eine Candidose der Speiseröhre und des Darms kann ebenfalls auftreten und ist durch Bauchschmerzen, Blähungen und Durchfall gekennzeichnet. Bei Patienten mit lang anhaltender oraler und/oder ösophagealer Candidose besteht ein erhöhtes Risiko für ein Plattenepithelkarzinom der Speiseröhre. In der finnischen Serie entwickelten 10,5 % der Patienten über 25 Jahre ein Plattenepithelkarzinom der Mundhöhle oder der Speiseröhre. Dies deutet darauf hin, dass das Karzinom bei diesen Patienten nicht selten ist und dass die Candidose daher aggressiv mit topischen Antimykotika in Verbindung mit einer guten Mundhygiene behandelt werden sollte. Die entscheidenden Mechanismen der erhöhten Anfälligkeit für CMC bei APECED-Patienten sind noch nicht ausreichend geklärt, obwohl Autoantikörper gegen Zytokine in die Pathogenese involviert zu sein scheinen. Kürzlich wurde eine Rolle spezifischer neutralisierender Autoantikörper gegen die Th17-verwandten Zytokine IL-22 und IL-17F und der gleichzeitige Verlust von Th17- und Th22-Zellen in der Pathogenese der CMC vermutet. Andererseits wurde die Hypothese aufgestellt, dass eine chronische Candida-Infektion eine Autoimmunerkrankung auslösen kann, indem sie eine chronische Entzündung mit anhaltend hohen Zytokinspiegeln hervorruft.

CH ist normalerweise die erste endokrine Komponente. Die Symptome einer Hypokalzämie können lange Zeit vage sein mit Muskelkrämpfen, leichten Parästhesien und Ungeschicklichkeit, bevor die Diagnose gestellt wird, und manchmal kann eine Hypokalzämie während einer fiebrigen Erkrankung mit Grand-mal-Anfällen auftreten. Bisherige Autoantigene, die mit der Entwicklung von Hypoparathyreoidismus bei APECED-Patienten in Verbindung gebracht wurden, wie der Calcium-Sensing-Rezeptor (Ca-S-R), wurden nicht als relevantes Autoantigen bestätigt. Kürzlich wurde NALP5 (NATCH leucine-rich repeat protein 5) als Ziel eines Autoimmunangriffs in den Nebenschilddrüsenzellen im Zusammenhang mit APECED identifiziert, aber Autoantikörper gegen dieses Antigen sind bei isoliertem Hypoparathyreoidismus außerordentlich selten .

AD tritt am häufigsten zwischen dem 5. und 15. Lebensjahr auf. Eine Nebenniereninsuffizienz kann lange Zeit asymptomatisch sein, aber die Patienten können auch über Müdigkeit, Gewichtsverlust und eine verstärkte Pigmentierung der Schleimhäute und der Haut berichten. Wenn sie unerkannt bleibt, kann eine Nebennierenkrise tödlich enden. Erhöhtes Plasma-ACTH und/oder Renin zusammen mit niedrigem Cortisol sind die Kennzeichen der Krankheit. Es sollte jedoch hervorgehoben werden, dass ein Anstieg des Reninspiegels allein die erste biochemische Anomalie der AD sein kann, da die Zerstörung der Zona fascicualta und der Zona glomerulosa der Nebenniere oft nicht gleichzeitig erfolgt, da letztere die erste Schicht ist, die vom Autoimmunangriff betroffen ist. Bei der Mehrzahl der Patienten mit APECED können Autoantikörper gegen 21-Hydroxilase bereits Jahre vor dem klinischen Ausbruch der Krankheit nachgewiesen werden. Der Nachweis dieser Antikörper erfordert eine Überwachung der Nebennierenfunktion, um eine Nebennierenkrise zu verhindern.

Das Spektrum der mit APECED assoziierten Endokrinopathien umfasst neben CH und AD auch hypergonadotropen Hypogonadismus, der in der Regel nur bei betroffenen Frauen auftritt, Typ-1-Diabetes, autoimmune Schilddrüsenerkrankungen und Hypophysenstörungen . Das Auftreten dieser Manifestationen ist in der Regel mit einer Reihe von organspezifischen Autoantikörpern verbunden, die bereits vor der offenen klinischen Manifestation auftreten können.

Auch das Vorhandensein von ektodermalen Anomalien ist häufig. Die wichtigsten ektodermalen Manifestationen bei APECED sind Zahnschmelzhypoplasie, Lochnageldystrophie und Alopezie. Keratopathie, Vitiligo, Verkalkungen der Trommelfelle und Hautausschlag mit Fieber können ebenfalls auftreten. Bei jungen Patienten kann ein periodischer makulopapulöser, morbilliformer oder urtikarieller Ausschlag, der in der Regel mit Fieber einhergeht, Teil der Erstmanifestation sein und tritt bei den meisten vor dem Alter von 5 Jahren auf. Obwohl die Pathogenese der ektodermalen Dystrophien eine Autoimmunerkrankung zu sein scheint, sind bisher keine spezifischen Antikörper bekannt.

Augenmanifestationen sind Keratopathie, trockenes Auge, sublentikulärer Katarakt, Iridozyklitis, Netzhautablösung und Optikusatrophie . Die Keratopathie kann eine schwerwiegende Komplikation darstellen, die ohne angemessene Behandlung zur Erblindung führen kann.

Außerdem kann die gastrointestinale Autoimmunität bei APECED zu Autoimmun-Gastritis, Autoimmun-Hepatitis und Darmstörungen mit chronischem Durchfall im Wechsel mit Obstipation führen. Die Autoimmunhepatitis kann von milden und selbstbegrenzten bis hin zu schweren Formen reichen, die eine Behandlung mit Immunsuppressiva erfordern, und ist durch das Vorhandensein von besonderen immunologischen Markern wie Autoantikörpern gegen Cytochrom P450IA2 (CYP IA2), CYP2A6 und aromatische L-Aminosäure-Decarboxylase (AADC) gekennzeichnet. Malabsorption und Steatorrhoe können die Folge einer exokrinen Pankreasinsuffizienz sein. Interessanterweise sind die endokrinen Zellen des Darms auch das Ziel von Autoimmunangriffen, und in diesem Zusammenhang wurde vorgeschlagen, dass eine Darmfunktionsstörung auch als Endokrinopathie betrachtet werden kann. Gastrointestinale Symptome wurden mit dem Vorhandensein von Autoantikörpern gegen Tryptophanhydroxylase (TPHAbs) in Verbindung gebracht. Auch Cholelitiasis kann auftreten .

Asplenie, tubulointerstitielle Nephritis, obstruktive Lungenerkrankung, Vaskulitis, Sjögren-Syndrom, kutane Vaskulitis, hämolytische Anämie, Sklerodermie, metaphysäre Dysplasie und Zöliakie sind ebenfalls mit APECED in Verbindung gebracht worden. Autoantikörper, die gegen das Kaliumkanal-Regulationsprotein (KCNRG) gerichtet sind, das in den Epithelzellen der terminalen Bronchiolen vorkommt, wurden als Marker für eine Lungenerkrankung bei APECED-Patienten vorgeschlagen. Der autoimmune Charakter der Nierenzerstörung wurde durch die Untersuchung von Biopsieproben und durch die Bestimmung von Autoantikörpern gegen die proximalen Tubuli bestätigt. Eine erworbene Asplenie, die bei bis zu 20 % der APECED-Patienten auftritt, führt zu einer Beeinträchtigung der Immunantwort auf eingekapselte Bakterien und stellt einen ernsthaften Risikofaktor für die Entwicklung einer Septikämie dar. Der Verdacht auf Asplenie ergibt sich aus dem Vorhandensein von Howell-Jolly-Zellen im peripheren Blutausstrich. Die Pathogenese der Asplenie ist nach wie vor unbekannt.

Muskelerkrankungen sind eine zusätzliche Komponente von APECED. Bislang wurden sechs Fälle mit sehr ähnlichen klinischen Merkmalen einer progressiven Gliedergürtelmyopathie im Zusammenhang mit APECED beschrieben. Myopathie mit axialer Muskelbeteiligung kann auch zu einer Beteiligung der Atemwege und schließlich zu lebensbedrohlichem Atemversagen führen.

Bislang wurden nur zwei Fälle von Enzephalitis im Zusammenhang mit APECED berichtet, von denen einer zu einem schweren und lebensbedrohlichen Zustand führte.

Die Lebenserwartung von Patienten mit APECED hängt vom Schweregrad der Erkrankung ab. Die Gesamtmortalität von Patienten mit APECED ist je nach klinischem Spektrum sehr unterschiedlich. Die gefährlichsten Autoimmunmanifestationen sind fulminante nekrotisierende Hepatitis, schwere Malabsorption und tubulointerstitielle Nephritis. Eine suboptimale Hormonsubstitution oder eine unzureichende Behandlung der addisonschen Krise können ebenfalls das Sterberisiko erhöhen. Darüber hinaus besteht bei Patienten mit lang anhaltender oraler Candidose ein erhöhtes Risiko für ein Plattenepithelkarzinom der Speiseröhre.

Eine krankheitsorientierte Therapie ist derzeit nicht verfügbar, und die Behandlung stützt sich hauptsächlich auf die Hormonsubstitution und die Behandlung der klinischen Symptome. Bislang wurde die immunsuppressive Therapie nur bei potenziell tödlichen Erkrankungen wie Hepatitis, Nephritis oder schwerer Malabsorption eingesetzt. Neue Beispiele für die immunmodulatorische Behandlung von Aire-Knockout-Mäusen, die sowohl auf T- als auch auf B-Zellen abzielen, lassen hoffen, dass solche Strategien in Zukunft auch für diese Patienten nützlich sein könnten. In jüngster Zeit wurde ein monoklonaler Antikörper gegen B-Zellen, Rituximab, erfolgreich zur Behandlung von Lungenerkrankungen bei APECED-Patienten eingesetzt, was die Hoffnung weckt, dass er bei allen Patienten mit APECED angewendet werden kann.

3. Diagnose

Die Diagnose von APECED basiert in erster Linie auf dem Vorhandensein von zwei der drei häufigsten klinischen Merkmale: CMC, CH und AD. Das Vorhandensein von nur einer Komponente ist für die Diagnose ausreichend, wenn ein Geschwisterkind betroffen ist. Das frühe klinische Bild kann jedoch von einer der Nebenkomponenten oder dem Vorhandensein nur einer Hauptkomponente dominiert werden, und unter diesen Umständen kann APECED fehldiagnostiziert werden. Daher sollte bei Kindern das Vorhandensein einer Nebenkomponente Anlass sein, sorgfältig nach anderen Symptomen zu suchen. Die Candidose im Kindesalter (und erst recht im Jugend- oder Erwachsenenalter) wird häufig als erstes Symptom einer komplexeren Erkrankung unterschätzt. In einer kürzlich durchgeführten Untersuchung von 24 APECED-Patienten unterstrichen Mazza et al. die beträchtliche Verzögerung zwischen dem Auftreten der ersten APECED-Symptome und dem Zeitpunkt der Diagnose der Krankheit mit einer durchschnittlichen Diagnoseverzögerung von etwa 10 Jahren.

Die Identifizierung von kausalen genetischen Mutationen in AIRE kann die Diagnose bestätigen und kann in Fällen mit atypischem Erscheinungsbild hilfreich sein. Bei etwa 95 % der Patienten werden zwei krankheitsverursachende AIRE-Mutationen nachgewiesen. Autoantikörper stellen ebenfalls wichtige diagnostische Marker dar und können in einigen Fällen Vorhersagen über eine bestimmte Krankheitsmanifestation treffen (siehe Tabelle 1).

Kürzlich wurden neutralisierende Autoantikörper für Interferone (INF) vom Typ 1 (IFN-ω und IFN-α) in hohem Maße mit AIRE-Mangel korreliert, unabhängig vom AIRE-Genotyp, den Merkmalen und der Dauer der APECED. Daher erscheinen sie als wertvolles Diagnoseinstrument zum Screening von Patienten mit ungewöhnlichen klinischen Manifestationen von APECED anstelle einer teureren und nicht gerechtfertigten AIRE-Sequenzierung. Insbesondere Anti-IFN-ω-Antikörper scheinen sehr früh im Leben aufzutreten und ihr Vorhandensein bestätigt praktisch die Diagnose. Daher wurden diese Autoantikörper kürzlich in die neuen diagnostischen Kriterien für die Diagnose von APECED aufgenommen, wie von Husebye et al. berichtet und in Tabelle 2 dargestellt.

4. Genetischer Hintergrund

Wie bereits erwähnt, wird APECED durch Mutationen in dem Transkriptionsregulator AIRE verursacht. AIRE ist ein entscheidender Faktor in der zentralen Toleranz für die richtige Entwicklung der Selbsttoleranz und fördert die klonale Deletion von selbstreaktiven Thymozyten. In den medullären Thymusepithelzellen (mTECs) induziert AIRE die Expression eines breiten Repertoires peripherer Gewebeantigene (PTAs), die normalerweise in der Peripherie exprimiert werden, was schließlich zur Deletion von T-autoreaktiven Zellen führt. Daher führt das Fehlen von AIRE zu einer gestörten klonalen Deletion selbstreaktiver Thymozyten, die eine Vielzahl von Organen angreifen. Darüber hinaus gibt es inzwischen deutliche Hinweise auf eine AIRE-Expression in peripheren Geweben, auch wenn diese Werte deutlich niedriger sind als in den Stromazellen des Thymus. Die Abstammung der extrathymischen AIRE-exprimierenden Zellen wurde sowohl als myeloisch als auch als epithelial beschrieben, insbesondere in Lymphknoten-, fetalen Leber- und Blinddarmgeweben.

Obwohl APECED selten ist, ist es in einigen Populationen relativ häufig (1 : 9000 bei den iranischen Juden, 1 : 25000 bei den Finnen und 1 : 14.400 bei den Sarden). Auch in Norwegen (1 : 90.000) und anderen Regionen Italiens ist er recht häufig. Obwohl der häufigste Vererbungsmodus autosomal rezessiv ist, wies eine italienische Familie mit APECED eine Missense-Mutation (G228W) im Exon 6 in Heterozygotie auf, was auf ein dominantes Vererbungsmuster hinweist. Bislang wurden bei APECED-Patienten über 70 verschiedene Mutationen des AIRE-Gens nachgewiesen (Abbildung 1). Es wurde festgestellt, dass einige verschiedene Mutationen nur in bestimmten Populationen vorkommen. R257X ist die häufigste Mutation bei finnischen und anderen europäischen Patienten, 1094-1106 del113 (oder 967-979 del13 bp) ist die häufigste Mutation bei britischen, irischen, nordamerikanischen und norwegischen Patienten, und Y85C ist die einzige Mutation, die bei iranischen Juden gefunden wurde. In Italien zeigt APECED eine erhöhte Prävalenz in verschiedenen Regionen, insbesondere in Sardinien, Apulien und im venezianischen Raum. Außerdem wurden sowohl in Sardinien als auch in Apulien besondere AIRE-Mutationen festgestellt: die Mutation R139X auf Exon 3 in Sardinien und die Mutationen W78R und Q358X auf Exon 2 bzw. 9 in Apulien. In der Region Venetien unterschieden sich die AIRE-Mutationen (R257X und 979 del-13 bp auf Exon 6 bzw. 8) von denen in den anderen italienischen Regionen, ähnelten aber denen, die bei finnischen und angelsächsischen Patienten festgestellt wurden. Bei sizilianischen Patienten ist die typische Mutation R203X auf Exon 5, doch wurden kürzlich zwei neue Mutationen identifiziert (S107C und Q108fs auf Exon 3). Die Patienten aus Kampanien weisen zwar keine typische Genmutation auf, aber eine hohe Häufigkeit von Mutationen an der Exon/Intron 1-Verbindung. Bei Patienten mit der Krankheit wurde keine für Kalabrien spezifische AIRE-Genmutation gefunden.

Abbildung 1

AIRE-Genmutationen (a) und funktionelle Domänen des entsprechenden Proteins (b). Modifiziert von Meloni et al.

5. Genotyp-Phänotyp-Korrelation

APECED ist durch eine große Variabilität in der klinischen Ausprägung gekennzeichnet. In der größten berichteten Serie von 91 finnischen Patienten wurde eine große Variabilität des klinischen Phänotyps und des klinischen Verlaufs von APECED bestätigt. Später bestätigten viele andere Autoren diese phänotypische Heterogenität in verschiedenen Populationen. In den meisten dieser Studien wurde keine Genotyp-Phänotyp-Korrelation festgestellt. Mehrere Beobachtungen deuten jedoch darauf hin, dass eine Genotyp-Phänotyp-Korrelation bestehen könnte. In der Tat sind Phänotyp und Genotyp der iranisch-jüdischen Patienten eine Besonderheit ihrer Bevölkerung und unterscheiden sich deutlich von anderen. Es gibt auch Hinweise auf eine geschlechtsspezifisch unterschiedliche Prävalenz von hypergonadotropem Hypogonadismus und Hypoparathyreoidismus. Außerdem wurde die G228W-Mutation mit einem besonderen Phänotyp in Verbindung gebracht. Tatsächlich scheint diese Mutation ein ungewöhnlich hohes Risiko für Autoimmunthyreoiditis (AT) hervorzurufen, während sie eine geringere Penetranz für APECED aufweist.

Bemerkenswert ist, dass die klinische Ausprägung der Krankheit selbst zwischen Geschwistern, die dieselbe Mutation tragen, sehr unterschiedlich sein kann. Diese Heterogenität deutet stark darauf hin, dass krankheitsmodifizierende Gene, Umweltfaktoren sowie die Dynamik des Immunsystems eine Rolle bei der Modulation der klinischen Ausprägung des Syndroms spielen können.

In neueren Studien wurden Auswirkungen zusätzlicher genetischer Loci, insbesondere des humanen Leukozytenantigen (HLA)-Komplexes, auf bestimmte Krankheitsmanifestationen von APECED festgestellt. Assoziationen mit bestimmten HLA-Haplotypen wurden für Komponenten wie Alopezie, Alzheimer und Typ-1-Diabetes bei Patienten mit APECED festgestellt. Bei diesen Haplotypen handelt es sich um diejenigen, die mit den häufigen, nicht mit APECED zusammenhängenden Formen dieser spezifischen Störung assoziiert sind. Es wurde jedoch nur ein schwacher Zusammenhang zwischen dem HLA-Typ und den Autoantikörperspezifitäten bei APECED-Patienten festgestellt, was darauf hindeutet, dass die HLA-Allele bei APECED keinen starken Einfluss auf die Autoantikörperbildung an sich haben.

Neben dem zentralen Toleranznetzwerk, das in erster Linie an der Pathogenese von APECED beteiligt ist, sind mehrere andere periphere Mechanismen in der Lage, zur Kontrolle und Regulierung des Immunsystems beizutragen. Diese Faktoren sind an der Aufrechterhaltung der Homöostase der peripheren Toleranz der restlichen autoreaktiven Klone beteiligt, die der negativen Selektion im Thymus entgehen und eine wichtige Rolle bei der Verhinderung oder Minimierung der Reaktivität auf Selbstantigene spielen. Die periphere Toleranz kennt als mögliche Mechanismen die Induktion einer funktionellen Anergie mit Inaktivierung selbstreaktiver T-Zellen, die Löschung autoreaktiver Klone durch Apoptose über die Interaktion von Fas/FasL und die suppressive Wirkung regulatorischer T-Lymphozyten (Treg). Ein weiterer Mechanismus, der an der Kontrolle der Reaktivität gegenüber der eigenen Person in der Peripherie beteiligt ist, ist die Aktivität der natürlichen Killerzellen (NK). Daher könnten Veränderungen, die von einem der peripheren Toleranzmechanismen abhängen, zu der großen Variabilität der klinischen Ausprägung von APECED beitragen. Bisher gibt es nur wenige Studien über die Funktionalität dieser immunologischen Toleranzmechanismen bei Patienten mit APECED. Sowohl bei Erwachsenen als auch bei Kindern mit APECED wurde ein Rückgang der CD4+CD25+ Tregs festgestellt. Die Verringerung der zirkulierenden Tregs könnte jedoch auch sekundär auf die chronische Pilzinfektion bei diesen Personen zurückzuführen sein, so dass ihre pathogenetische Rolle bei der Krankheit noch geklärt werden muss. Kürzlich wurden mehrere genetische, umweltbedingte und molekulare Faktoren, die möglicherweise an der phänotypischen Variabilität von APECED beteiligt sind, bei zwei Geschwistern mit APECED untersucht. Trotz identischer AIRE (IVS1 + 1G > C; IVS1 + 5delG) waren sie durch eine extrem unterschiedliche phänotypische Ausprägung gekennzeichnet. Insbesondere die jüngere Schwester hatte eine milde Form des Syndroms, während der ältere Mann einen schweren Phänotyp mit einer akzelerierten Phase entwickelte, die die Nebenschilddrüse, die Schilddrüse, die Mundschleimhaut, die Haut, die Leber, die Nebennieren, den Darm und den Magen betraf und in einem lebensbedrohlichen posterioren Enzephalopathiesyndrom (PRES) gipfelte. PRES ist eine neurologische Erkrankung, die durch eine akute Enzephalopathie mit spezifischen radiologischen Befunden gekennzeichnet ist und selten bei Kindern auftritt. Die Pathogenese ist noch unklar, es gibt jedoch Hinweise auf einen Zusammenhang zwischen PRES und Autoimmunerkrankungen oder der Einnahme von Immunsuppressiva .

Die Exposition gegenüber infektiösen Erregern wie Röteln, Epstein-Barr-Virus, Cytomegalovirus, Toxoplasma, Varizella-Zoster-Virus, Parvovirus B19, Herpes-simplex-Virus und Parainfluenza-Virus wurde als auslösender Faktor ausgeschlossen . Die Mechanismen der peripheren Toleranz (Fas-induzierte Apoptose, Anzahl der TCD4+CD25+ regulatorischen Zellen und natürliche Killeraktivität) und der HLA-Haplotyp wurden bei den beiden Geschwistern verglichen, und es wurde kein signifikanter Unterschied festgestellt. Allerdings ist die Wahrscheinlichkeit groß, dass sich die beiden Geschwister in ihrer genetischen Ausstattung unterscheiden, was den unterschiedlichen klinischen Verlauf trotz derselben AIRE-Mutation erklären könnte. Wie bei anderen Mendelschen Störungen spielt das Zusammenspiel mehrerer genetischer, epigenetischer und umweltbedingter Faktoren sicherlich eine Rolle.

6. Schlussfolgerungen

APECED ist eine seltene, komplexe Autoimmunerkrankung. Die Diagnose von APECED kann schwierig sein, und obwohl die Symptome in der Regel in der Kindheit auftreten, kann die Diagnose bis zum zweiten Lebensjahrzehnt verzögert werden. Die Gründe für die Schwierigkeiten bei der Früherkennung dieser Patienten liegen auch in der Heterogenität des klinischen Spektrums, was bedeutet, dass neben AIRE auch genetische und Umweltfaktoren die klinische Ausprägung modulieren. Darüber hinaus ist zu erwähnen, dass der Zeitpunkt des Auftretens der einzelnen Störungen in der Kindheit stark variiert, was bedeutet, dass die meisten Patienten im dritten bis fünften Lebensjahrzehnt neue Krankheitskomponenten entwickeln können. Ein besseres Verständnis dieser Faktoren, die an der klinischen Ausprägung der Krankheit beteiligt sind, könnte sicherlich das derzeitige Wissen über die Pathogenese von APECED verbessern und bei der Identifizierung neuer therapeutischer Ziele helfen.

Interessenkonflikt

Die Autoren erklären, dass es keinen Interessenkonflikt gibt.