RATIONEN FÜR DEN EINSATZ VON NICHT-IMMUNOGENISCHEN INSULINEN WÄHREND DER SCHWANGERSCHAFT-
Mütterliche Glukose kann die Plazenta frei passieren. Mütterliches Insulin passiert die Plazenta nicht, es sei denn, es ist an IgG-Antikörper gebunden, die es durch die Plazenta transportieren, oder das Insulin wird durch eine hohe Durchblutung durch die Plazenta gezwungen (6,7). Es wird angenommen, dass die diabetische Fetopathie das Ergebnis einer fetalen Hyperinsulinämie ist (1-9). Daher muss unsere Behandlung darauf abzielen, die mütterlichen Blutzuckerkonzentrationen zu normalisieren, ohne exogene Insuline zu verwenden, die die Plazenta passieren.
Die plazentare Übertragung von Insulin, das mit Immunglobulin komplexiert ist, wurde auch mit fetaler Makrosomie bei Müttern mit fast normaler Blutzuckereinstellung während der Schwangerschaft in Verbindung gebracht. Menon et al. (8) berichteten, dass das an den Fötus übertragene antikörpergebundene Insulin proportional zur Konzentration des in der Mutter gemessenen antikörpergebundenen Insulins war. Außerdem korrelierte die Menge des auf den Fötus übertragenen antikörpergebundenen Insulins direkt mit der Makrosomie des Säuglings und war unabhängig vom mütterlichen Blutzuckerspiegel. Im Gegensatz dazu entdeckten Jovanovic et al. (9), dass nur eine verbesserte Glukosekontrolle, die sich in geringeren postprandialen Glukoseexkursionen zeigte, nicht aber niedrigere Insulin-Antikörperspiegel, mit einem geringeren fetalen Gewicht korrelierten. Sie zeigten, dass Insulin-Antikörper gegen exogenes Insulin keinen Einfluss auf das Geburtsgewicht des Kindes haben.
Insulin lispro ist seit 10 Jahren im Handel erhältlich. Insulin lispro, ein Analogon des Humaninsulins, hat eine Spitzeninsulinwirkung, die innerhalb von 1 Stunde nach der Injektion erreicht wird, und verbessert somit die postprandialen Glukosespiegel erheblich (10). Da die Normoglykämie bei der Behandlung schwangerer Diabetikerinnen von größter Bedeutung ist, erscheint die Verwendung von Insulinanaloga bei der Betreuung dieser Frauen vorteilhaft, sofern das Sicherheitsprofil dokumentiert werden kann.
Humaninsuline und hochgereinigte Insuline sind deutlich weniger immunogen als gemischte Insuline aus Rind und Schwein (11,12). Es wurde berichtet, dass die Behandlung mit Humaninsulin im Vergleich zur Behandlung mit hochgereinigten tierischen Insulinen zu besseren Schwangerschafts- und Säuglingsergebnissen führt (9). 1999 wurde erstmals über die Sicherheit und Wirksamkeit des Insulinanalogons Lispro (dessen Aminosäuresequenz in der β-Kette an den Positionen B28 und B29 vertauscht ist) berichtet, das sich bei der Normalisierung des Blutzuckerspiegels bei Frauen mit Schwangerschaftsdiabetes als wirksamer erwies als normales Humaninsulin (13). Dieses Insulin senkte rasch den postprandialen Glukosespiegel und damit den A1C-Wert, wobei weniger hypoglykämische Episoden auftraten und die Anti-Insulin-Antikörperspiegel nicht anstiegen.
In einer randomisierten, offenen klinischen Parallelgruppenstudie untersuchten Jovanovic et al. (13) die metabolischen und immunologischen Wirkungen von Insulin lispro und normalem Humaninsulin in Kombination mit Basalinsulin bei Schwangerschaftsdiabetes mellitus (GDM) untersucht und festgestellt, dass während eines Mahlzeitentests die Flächen unter der Kurve für Glukose, Insulin und C-Peptid in der lispro-Gruppe signifikant niedriger waren. Der mittlere postprandiale Nüchternglukose- und A1C-Wert war in beiden Gruppen ähnlich. In der Lispro-Gruppe traten weniger hypoglykämische Episoden auf. Die beiden Gruppen hatten ähnliche neonatale Ergebnisse. Insulin Lispro war im Nabelschnurblut nicht nachweisbar, wenn die Patientinnen intrapartal kontinuierliche intravenöse Lispro- und Dextrose-Infusionen erhielten, um den Plazentatransfer zu beurteilen. In einer In-vitro-Perfusionsstudie mit menschlichen Plazenten wurde jedoch festgestellt, dass Insulin Lispro die Plazenta in höheren als den normalen therapeutischen Konzentrationen passiert, wobei die fetale Perfusatkonzentration von Lispro bis zu 59 % der mütterlichen Konzentration erreichte (7). Der Mechanismus, wie die Plazenta mit therapeutischen Konzentrationen von Lispro umgeht, bedarf weiterer Untersuchungen.
Die Sicherheit und Wirksamkeit von Insulin Lispro wurde von anderen Studien bestätigt (14-18). In einer großen klinischen Studie mit 213 GDM-Patientinnen (14), die eine Insulintherapie erhielten (Normalinsulin, n = 138; Lispro, n = 75), gab es keine signifikanten Unterschiede bei den mütterlichen oder fetalen Ergebnissen und keinen Anstieg der unerwünschten Ereignisse bei Verwendung von Lispro, aber die A1C-Werte vor der Entbindung waren niedriger und die Patientenzufriedenheit war bei Insulin Lispro höher (P < 0.05).
Diese Studien stützen die Empfehlungen, dass Frauen mit GDM, die mit Diät und Bewegung nicht optimal behandelt werden, eine Insulintherapie benötigen. Insulin lispro verursacht weniger hypoglykämische Ereignisse als normales Humaninsulin, und es dämpft die postprandiale Reaktion stärker als normales Humaninsulin. Außerdem sind die Antikörperspiegel bei Lispro-Insulin nicht höher als bei normalem Humaninsulin. Insulin lispro, mit Ausnahme des hochdosierten Insulin lispro, das in Studien mit Plazentainsulin verwendet wurde (7), passiert die Plazenta nicht und gelangt nicht zum Fötus, so dass es als Behandlungsoption für Patientinnen mit GDM in Betracht gezogen werden kann.
Die Verwendung von Insulin lispro bei Schwangerschaftsdiabetes ist jetzt besser dokumentiert und bei Typ-1-Diabetikerinnen sicher. Diamond und Kormas (18) stellten 1997 in einem Brief an das New England Journal of Medicine erstmals die Sicherheit der Verwendung von Insulin Lispro während der Schwangerschaft in Frage. Sie berichteten über zwei Patientinnen, die Insulinlispro während der Schwangerschaft und bei der Geburt verwendeten. Eine dieser Schwangerschaften wurde in der 20. Schwangerschaftswoche abgebrochen, und aus der zweiten Schwangerschaft ging nach einer elektiven Kaiserschnittentbindung ein scheinbar gesundes Kind hervor, das jedoch drei Wochen später unerwartet starb. Bei beiden Säuglingen wurden angeborene Anomalien festgestellt, was die Autoren zu der Frage veranlasste, ob Insulinlispro teritogene Wirkungen auf den Fötus haben könnte; in diesem Fall sollte es während der Schwangerschaft nicht verwendet werden. Der Bericht gibt Anlass zur Besorgnis über die Anwendung von Insulinlispro während der Schwangerschaft, liefert jedoch keine schlüssigen Beweise dafür, dass Insulinlispro für die Missbildungen der oben erwähnten Säuglinge verantwortlich ist. In der Tat gibt es genügend Grund, daran zu zweifeln, dass Insulinlispro in den oben beschriebenen Fällen schuld ist, da diese isolierten Fallberichte nicht Teil einer Studie waren und es keine Kontrollgruppe gab. Die Ergebnisse sollten daher als Anregung für klinische Studien dienen, in denen die Sicherheit von Insulin Lispro während der Schwangerschaft getestet wird, und nicht als Beweis dafür, dass es unsicher ist. Bei den ersten klinischen Studien, in denen Insulin Lispro getestet wurde, waren schwangere Frauen ausgeschlossen. Einige Teilnehmerinnen wurden jedoch während der Studien unerwartet schwanger, und 19 Kinder wurden von diesen Müttern, die Insulin Lispro verwendeten, geboren. Von diesen Geburten hatte ein Kind eine rechtsseitige Nierenfehlbildung, aber die anderen 18 waren gesund (19).
Danach berichteten Wyatt et al. (20), dass Insulin Lispro für die Behandlung von Typ-1-Diabetikerinnen sicher ist. In dieser retrospektiven Analyse der 500 Schwangerschaften, bei denen die Frauen vor und während der Organogenese mit Insulinlispro behandelt wurden, gab es 27 missgebildete Kinder (5,4 %). Alle 27 kongenitalen Anomalien traten bei jenen Kindern auf, die von Müttern geboren wurden, deren A1C-Wert >2 SDs über dem Mittelwert einer normalen Bevölkerung lag.
Insulinaspart, ein Insulinanalogon, das nachweislich einen Spitzenblutspiegel bei 40 Minuten erreicht und den postprandialen Glukosespiegel deutlich besser senkt als Humaninsulin, hat nur 69% der IGF-I-Aktivität von Humaninsulin. Insulinaspart wurde 1999 von der Food and Drug Administration für die klinische Anwendung zugelassen. Pharmakokinetische und pharmakodynamische Studien mit Insulinaspart bei nicht schwangeren gesunden Freiwilligen und Patienten mit Typ-1- und Typ-2-Diabetes haben gezeigt, dass Insulinaspart einen schnelleren Wirkungseintritt und einen niedrigeren postprandialen Glukosespiegel als normales Humaninsulin aufweist (21-23). Reproduktions- und Teratologie-Studien, die mit Insulinaspart an Ratten und Kaninchen durchgeführt wurden, haben gezeigt, dass Insulinaspart wie normales Humaninsulin in Dosen, die das 3- bis 200-fache der typischen subkutanen Humandosis betragen, fötale Anomalien verursacht. Die Auswirkungen sind wahrscheinlich auf eine mütterliche Hypoglykämie bei hohen Dosen zurückzuführen (24).
Zurzeit gibt es nur sehr begrenzte Ergebnisse über die Verwendung von Insulinaspart während der Schwangerschaft. Pettitt et al. (25) führten die erste klinische Studie zum Vergleich der kurzfristigen Wirksamkeit von Insulinaspart, normalem Insulin oder keinem Insulin bei Patientinnen mit GDM durch. Fünfzehn Frauen mit GDM wurden nach Verabreichung von Normalinsulin oder Insulinaspart an drei aufeinanderfolgenden Tagen einem Standardmahlzeitentest unterzogen (1 Tag war die unbehandelte Ausgangssituation). Die postprandiale Blutzuckerkontrolle (gemessen an der Glukosefläche unter der Kurve über dem Ausgangswert) wurde durch Insulin Aspart im Vergleich zu nicht verabreichtem exogenem Insulin signifikant verbessert, während reguläres Insulin keinen signifikanten Unterschied zu nicht verabreichtem exogenem Insulin zeigte. Dieselben Forscher beobachteten dann eine Stichprobe von 27 Frauen, die nach dem Zufallsprinzip entweder Insulin aspart oder normales Insulin zur prandialen Behandlung ihrer Kohlenhydratintoleranz erhielten. In beiden Behandlungsgruppen wurde der Blutzuckerspiegel während der Studie insgesamt gut kontrolliert. Insulin Aspart war wirksam bei der Senkung der postprandialen Glukosekonzentration gegenüber dem Ausgangswert. Die Behandlung mit Insulinaspart führte zu signifikant niedrigeren C-Peptidwerten als die Behandlung mit normalem Insulin, wie die signifikant stärkere Senkung der C-Peptidwerte im Vergleich zum Ausgangswert zeigt. In dieser Studie wurden keine schwerwiegenden hypoglykämischen Ereignisse gemeldet. Die spezifische Bindung von Antikörpern an Insulinaspart und Normalinsulin blieb in beiden Behandlungsgruppen während der gesamten Studie relativ gering (<1,5% Bindung der spezifischen Antikörper). In Nabelschnurblut-Serumproben, die unmittelbar nach der Entbindung entnommen wurden, konnten erhöhte Insulinspiegel (entweder Aspart- oder Humaninsulin) nur dann nachgewiesen werden, wenn während der Wehen und der Entbindung relativ hohe Infusionsraten von Insulin und Glukose verabreicht wurden (26). Die Geburtsgewichte der Neugeborenen waren in beiden Gruppen ähnlich, und es wurde kein Fall von Makrosomie gemeldet. Diese Studie zeigt, dass die allgemeine Sicherheit und Wirksamkeit von Insulinaspart bei schwangeren Frauen mit GDM mit der von normalem Humaninsulin vergleichbar war. Insulinaspart war bei der postprandialen Blutzuckerkontrolle bei Frauen mit GDM wirksamer als normales Humaninsulin.
Hod (27) stellte kürzlich das Studiendesign für eine große multinationale, multizentrische, randomisierte klinische Studie vor, in der die Sicherheit und Wirksamkeit von Insulinaspart zur Behandlung von Typ-1-Diabetes untersucht wurde. In dieser Studie wurden in 17 Ländern an 90 Zentren 330 Typ-1-Diabetikerinnen randomisiert und entweder mit normalem Humaninsulin oder mit Insulinaspart behandelt. Bislang sind keine insulinbedingten mütterlichen oder fötalen Komplikationen aufgetreten, und es gibt keine Hinweise darauf, dass Insulinaspart teratogen ist.