Wenn Sie eine Infektion bekommen, reagiert Ihr Immunsystem mit einem Zustrom von Entzündungszellen, die sich gegen die zugrunde liegenden Bakterien oder Viren richten. Diese Immunzellen wandern aus dem Blut in das infizierte Gewebe, um einen Cocktail entzündungsfördernder Proteine freizusetzen und die infektiöse Bedrohung zu beseitigen.
Während dieser Entzündungsreaktion wird die Blutgefäßschranke „undicht“. Dies ermöglicht einen noch schnelleren Zustrom von zusätzlichen Immunzellen. Sobald die Infektion abgeklungen ist, kühlt sich die Reaktion ab, das Eindringen von Immunzellen lässt allmählich nach und die Integrität der Blutgefäßbarriere wird wiederhergestellt.
Ist die Infektion jedoch so schwer, dass sie die Immunreaktion überwältigt, oder ist der Patient nicht in der Lage, die Blutgefäßbarriere wiederherzustellen, tritt Flüssigkeit aus den Blutgefäßen aus und fließt in das Gewebe ein. Diese „Undichtigkeit“ kann dazu führen, dass sich die Lungenentzündung in ein akutes Atemnotsyndrom verwandelt. Nach meiner Schätzung sind jedes Jahr weltweit Hunderttausende von Menschen vom ARDS betroffen. In den USA erkranken jedes Jahr etwa 190.000 Menschen an ARDS, und die Sterblichkeitsrate liegt bei bis zu 40 %. Bei Ebola-Patienten ist diese Undichtigkeit ebenfalls oft tödlich, da sie zu schwerem Blutdruckabfall und Schock führt.
Neue Therapien zur Behebung der Undichtigkeit der Blutgefäße bei Patienten mit lebensbedrohlichen Krankheiten wie dem akuten Atemnotsyndrom und Ebola-Virusinfektionen haben das Potenzial, viele Leben zu retten.
Was ist ARDS?
Schwere Lungenentzündungen können zu akutem Atemnotsyndrom (ARDS) führen, einer Komplikation, bei der die massive Undichtigkeit der Blutgefäße in der Lunge zu einer Flüssigkeitsansammlung führt, die die Zellen bedeckt, die Sauerstoff und Kohlendioxid austauschen. Um zu überleben, müssen die Patienten in der Regel mechanisch beatmet werden, um Sauerstoff in die Lunge zu drücken.
Lungenentzündung ist eine der häufigsten Ursachen für ARDS, aber jede allgemeine Infektion und Entzündung, die schwer genug ist, um eine massive Undichtigkeit der Blutgefäße in der Lunge zu verursachen, kann das Syndrom auslösen.
Für Menschen mit ARDS sind die Behandlungsmöglichkeiten außer Beatmungsgeräten und der Behandlung der zugrunde liegenden Infektion begrenzt. Und die Unterdrückung des Immunsystems zur Behandlung dieser Undichtigkeit kann die Patienten anfällig für Infektionen machen.
Eine neue Behandlungsmöglichkeit
Was aber, wenn wir gezielt die Undichtigkeit der Blutgefäße bekämpfen? Unsere Forschung hat einen sauerstoffempfindlichen Weg in den Endothelzellen identifiziert, die die Blutgefäße der Lunge auskleiden. Die Dichtigkeit der Blutgefäßbarriere hängt vom Vorhandensein von Verbindungsstellen zwischen diesen Zellen ab. Diese Verbindungen benötigen zwei bestimmte Proteine, um richtig zu funktionieren. Das eine heißt VE-Cadherin und ist ein wichtiger Baustein der Verbindungsstellen. Das andere heißt VE-PTP und trägt dazu bei, dass VE-Cadherin an der Zelloberfläche bleibt, wo es die Verbindungen mit den benachbarten Zellen bilden kann.
Wenn die Endothelzellen entzündet sind, brechen diese Verbindungen zusammen und die Blutgefäße werden undicht. Dies veranlasst die Zellen, einen Weg über Hypoxia Inducible Factors (HIFs) zu aktivieren, die normalerweise als Reaktion auf geringen Sauerstoffstress mobilisiert werden. Im Herzen werden die HIF-Wege bei einem Herzinfarkt oder einer lang anhaltenden Verengung der Herzblutgefäße aktiviert, um das Überleben der Herzzellen zu verbessern und das Wachstum neuer Blutgefäße zu initiieren.
Wir fanden heraus, dass eine Art von HIF (genannt HIF2α) in Lungenblutgefäßzellen schützend wirkt. Wenn er aktiviert wurde, erhöhte er die Werte der Proteine, die die Verbindungen zwischen den Lungenzellen unterstützen, und stärkte die Blutgefäßbarriere. Bei vielen Patienten setzt diese Aktivierung jedoch möglicherweise nicht früh genug ein, um ARDS zu verhindern.
Die gute Nachricht ist, dass wir diesen Faktor aktivieren können, bevor sich die Lungenflüssigkeit ansammelt und bevor der Sauerstoffmangel einsetzt. Mithilfe eines Medikaments aktivierten wir HIF2α unter normalen Sauerstoffbedingungen, wodurch die Zellen dazu gebracht wurden, ihre schützende Reaktion auf niedrigen Sauerstoffgehalt einzuleiten und die Blutgefäßbarriere zu schließen. Mäuse, die mit einem HIF2α-Aktivierungsmedikament behandelt wurden, hatten wesentlich höhere Überlebensraten, wenn sie bakteriellen Toxinen oder Bakterien ausgesetzt waren, die ARDS verursachen.
Ähnliche Medikamente wurden bereits in kleinen klinischen Studien eingesetzt, um die Produktion roter Blutkörperchen bei anämischen Patienten zu erhöhen. Dies bedeutet, dass die Aktivierung von HIF2α wahrscheinlich sicher für den menschlichen Gebrauch ist und in der Tat eine praktikable Strategie bei ARDS werden könnte. Die Wirksamkeit und Sicherheit von Medikamenten, die HIF2α aktivieren, muss jedoch noch am Menschen mit geeigneten Placebo-Kontrollgruppen getestet werden.
Könnte man damit Ebola behandeln?
Das Ebola-Virus ist ein hämorrhagisches Virus und dafür bekannt, dass es den Zusammenbruch von Blutgefäßbarrieren verursacht. Es sind diese Lecks in den Blutgefäßen, die die Krankheit so tödlich machen. Durch den Austritt von Flüssigkeit und Blut aus den Blutgefäßen in das Gewebe sinkt der Flüssigkeits- und Blutspiegel in den Blutgefäßen auf ein kritisches Niveau, was zu einem Blutdruckabfall und schließlich zum Schock führt. Eine Gruppe von Forschern in Deutschland berichtete kürzlich über den Einsatz eines experimentellen Medikaments (ein Peptid), das zur Behandlung von Gefäßlecks entwickelt wurde, bei einem 38-jährigen Arzt, der sich in Sierra Leone mit Ebola infiziert hatte und nach Deutschland geflogen wurde. Die Forscher erhielten eine Ausnahmegenehmigung für die Verwendung des Medikaments, und der Patient erholte sich.
Es handelt sich hier nur um einen Einzelfallbericht, und es ist unmöglich zu wissen, ob sich der Patient ohne die experimentelle Behandlung der Gefäßundichtigkeit ähnlich gut erholt hätte, aber er unterstreicht die mögliche Rolle von Arzneimitteln zur Behandlung der Gefäßundichtigkeit bei Ebola-Patienten.