Studie I wurde von 1979 bis 1986 durchgeführt und umfasste Männer im Alter von 35-70 Jahren, bei denen an einer von 19 Stellen Krebs diagnostiziert wurde. Studie II wurde zwischen 1996 und 2001 durchgeführt und umfasste sowohl Männer als auch Frauen im Alter von 35 bis 75 Jahren, bei denen ein bösartiges Lungenkarzinom diagnostiziert wurde. Beide Studien umfassten Patienten mit histologisch bestätigten Krebserkrankungen, die in allen größeren Krankenhäusern im Großraum Montreal identifiziert wurden, im Großraum Montreal lebten und nur kanadische Staatsbürger waren. Beide Studien umfassten auch eine Reihe von Kontrollpersonen aus der Bevölkerung, die nach dem Zufallsprinzip aus Wählerlisten ausgewählt wurden. Die Kontrollpersonen wurden nach Alter, Geschlecht (nur für Studie II) und Wohnort (Wahlbezirk mit etwa 40 000 Personen) mit allen Krebsfällen für Studie I und mit Lungenkrebsfällen für Studie II verglichen. Weitere Einzelheiten über die Erfassung der Probanden und die Datenerhebung wurden bereits früher vorgestellt. Die Ergebnisse werden hier nur für Männer dargestellt, da die Prävalenz der berufsbedingten Holzstaubexposition bei Frauen in unserer Studienpopulation sehr gering war (2 %).
Studie I umfasste Lungenkrebsfälle, andere Krebsfälle und Bevölkerungskontrollen. Bei der Berechnung der relativen Risikoschätzungen für Lungenkrebs konnten wir daher nicht nur die Bevölkerungskontrollen, sondern auch die Patienten mit anderen Krebsarten (Krebskontrollen) als Referenzpersonen verwenden. Es gibt verschiedene Vor- und Nachteile von Bevölkerungs- und Krebskontrollen. Obwohl eine bevölkerungsbezogene Kontrollgruppe häufig als repräsentativer für die Grundgesamtheit angesehen wird, sind Krebskontrollen weniger anfällig für Nichtteilnahme und Informationsverzerrungen. Wir können nicht behaupten, dass eine Kontrollgruppe notwendigerweise die Expositionserfahrung der Studienbasis besser repräsentiert als die andere. In Studie I wurden 1082 Lungenkrebsfälle und 740 in Frage kommende Kontrollpersonen identifiziert und es wurde versucht, sie zu befragen. Von diesen beantworteten 857 (79 %) Fälle und 533 (72 %) Kontrollpersonen das Interview. Aus dem Pool der anderen Krebspatienten wählten wir eine Gruppe von Kontrollpersonen aus, die insgesamt 1349 Patienten mit Krebs an einer nicht an die Lunge angrenzenden Stelle umfasste, die im selben Jahr und in denselben Krankenhäusern wie die Lungenkrebsfälle ermittelt worden waren, und die so ausgewählt wurden, dass keine der 19 einzelnen Krebsstellen mehr als 20 % des gesamten Pools der Krebskontrollen ausmachte. Die wichtigsten Krebsarten in den Krebskontrollreihen waren Blase (17 %), Dickdarm (15 %), Prostata (15 %), Magen (9 %), Lymphome (7 %), Niere (6 %) und Rektum (5 %). Für die Studie II wurden 860 in Frage kommende männliche Fälle und 1294 in Frage kommende männliche Kontrollpersonen ermittelt, von denen 736 (86 %) bzw. 894 (69 %) der Teilnahme zustimmten und das Interview zufriedenstellend ausfüllten. Für beide Studien wurde eine ethische Genehmigung vom Institut National de la Recherche Scientifique, der McGill University und jedem teilnehmenden Krankenhaus eingeholt. Alle teilnehmenden Probanden gaben eine informierte Einwilligung.
Datenerhebung
In Studie I und Studie II antworteten über 82 % bzw. 76 % der Personen für sich selbst, und Ersatzpersonen (Bevollmächtigte) gaben Informationen für die anderen Teilnehmer. Die Befragung umfasste einen strukturierten Teil, in dem Informationen zu soziodemografischen Merkmalen und zur Lebensweise, einschließlich ethnischer Zugehörigkeit, Familieneinkommen und Rauchen, abgefragt wurden, sowie einen halbstrukturierten Teil, in dem eine detaillierte Beschreibung der einzelnen Berufe, die die Probanden im Laufe ihres Arbeitslebens ausgeübt haben, abgefragt wurde. Die Berufe wurden nach der kanadischen Klassifikation und dem Wörterbuch der Berufe von 1971 kodiert. Für jede ausgeübte Tätigkeit befragte ein geschulter Interviewer die Testperson über das Unternehmen, sein Produkt, die Art des Arbeitsplatzes, die Haupt- und Nebenaufgaben der Testperson und alle zusätzlichen Informationen (z. B. Wartung der Geräte, Verwendung von Schutzausrüstung, Tätigkeiten der Kollegen), die Hinweise auf die Exposition am Arbeitsplatz und deren Intensität geben könnten. Zusätzliche Fragebögen wurden verwendet, um die Interviewer bei der detaillierten technischen Befragung für einige Berufe zu unterstützen, unter anderem für Tischler, Schreiner, Fahrer, Isolierer und Klempner. Ein Team aus Chemikern und Arbeitshygienikern prüfte jeden ausgefüllten Fragebogen und übersetzte jede Tätigkeit in eine Liste potenzieller Expositionen anhand einer Checkliste mit 294 Stoffen. Holzstaub stand auf der Checkliste. Leider war es nicht möglich festzustellen, ob es sich um Hartholz- oder Weichholzstaub handelte, so dass in dieser Analyse alle Arten von Holzstaub zusammengefasst wurden.
Die beiden Studien zusammengenommen, wurden mehr als 28000 Arbeitsplätze ausgewertet. Die endgültigen Expositionscodes, die einem Teilnehmer zugeordnet wurden, beruhten auf dem Konsens der Codierer. Die Codierer waren hinsichtlich des Krankheitsstatus der Probanden blind. Für jede Substanz, die bei jedem Arbeitsplatz als vorhanden angesehen wurde, notierten die Codierer drei Informationsdimensionen, jeweils auf einer Drei-Punkte-Skala: den Grad ihrer Zuversicht, dass die Exposition tatsächlich stattgefunden hat (möglich, wahrscheinlich, definitiv), die Häufigkeit der Exposition in einer normalen Arbeitswoche (<5%, 5%-30%, >30% der Zeit) und den relativen Konzentrationsgrad des Stoffes (niedrig, mittel, hoch). Leider erwies es sich als unmöglich, die absoluten Konzentrationswerte, die den kodierten relativen Werten entsprechen, zuverlässig abzuschätzen.
Nicht-Exposition wurde als Exposition bis zu dem Wert interpretiert, der in der allgemeinen Umwelt vorkommt. Für Holzstaub gibt es keine spezifischen Umweltmessungen, um ein Hintergrundniveau festzulegen. Für die Personen, die als exponiert gelten, wurden Referenzwerte für niedrige, mittlere und hohe Konzentrationen festgelegt, und jeder Arbeitsplatz wurde im Hinblick auf diese Referenzwerte kodiert. Der Richtwert für eine „niedrige“ Konzentration umfasste Bautischler und Hersteller von Haushaltsmöbeln; der Richtwert für eine „mittlere“ Konzentration umfasste Arbeiter in Sägewerken, Holzlagern und Laminierwerkstätten; der Richtwert für eine „hohe“ Konzentration umfasste Hand- und Bandschleifarbeiten sowie Endbearbeitungsabteilungen in der Sperrholzproduktion. Diese Benchmarks waren indikativ, und die Experten konnten einen bestimmten Arbeitsplatz, die Branche, die Epoche und die besonderen Merkmale des Arbeitsplatzes und der Arbeitsgewohnheiten frei bewerten. Obwohl die Berufsbezeichnung eines Probanden sicherlich ein Faktor bei der Zuordnung der Exposition war, wurden die Einzelheiten der Tätigkeiten des Probanden bei der Bewertung der Exposition berücksichtigt, ebenso wie die Branche und die Epoche. Ausführlichere Beschreibungen der Expositionsabschätzungsmethode sind an anderer Stelle zu finden.
Datenanalyse
Die unbedingte logistische Regression wurde zur Schätzung der Odds Ratios (ORs) und ihrer 95%-Konfidenzintervalle (CIs) für den Zusammenhang zwischen jedem beruflichen Faktor und Lungenkrebs verwendet, wobei die folgenden potenziellen Störfaktoren a priori berücksichtigt wurden: Alter, medianes Einkommen im Zählbezirk des Wohnsitzes und individueller Schulabschluss als Marker des sozioökonomischen Status, ethnisch-kultureller Hintergrund (Franzosen, Engländer, andere), Status des Befragten (selbst, Bevollmächtigter), frühere berufliche Exposition gegenüber Asbest, Dieselmotorabgasen, Formaldehyd, Cadmium, Chrom-IV-Verbindungen, Nickelverbindungen, Quarzstaub und Tabakrauchen. Nach dem Vergleich mehrerer Parametrisierungen der Rauchervariablen in unseren Datensätzen wählten wir den umfassenden Raucherindex (CSI) aus, der sich als am genauesten auf die Daten abgestimmt erwies und die Dauer, Intensität und Zeit seit dem Rauchstopp integriert. Dieser Index erfasst den Störfaktor Rauchen am besten, da er den Zeitpunkt der Rauchexposition und nicht nur die Dauer und Intensität berücksichtigt.
Es gibt eine anhaltende Debatte darüber, ob es angemessen ist, Marker des sozioökonomischen Status (SES) in beruflichen Studien zu berücksichtigen, wobei einige argumentieren, dass der SES ein Störfaktor ist, der berücksichtigt werden sollte, und andere, dass er ein Störfaktor ist, der aus statistischen Modellen weggelassen werden sollte. Es kann auch darüber diskutiert werden, ob die Einbeziehung anderer berufsbedingter Karzinogene in die Modelle eine Form der Überanpassung darstellen könnte. Um zu untersuchen, ob die Einbeziehung des SES oder anderer berufsbedingter Karzinogene das Potenzial hat, den Zusammenhang zwischen Holzstaub und Lungenkrebs zu verzerren, führten wir eine Sensitivitätsanalyse durch, in der wir die Ergebnisse zur Holzstaubexposition aus vier Modellen verglichen: i) ohne Anpassung für den SES noch für andere berufsbedingte Karzinogene, ii) Anpassung für den SES, aber nicht für andere berufsbedingte Karzinogene, iii) Anpassung für andere berufsbedingte Karzinogene, aber nicht für den SES, und iv) Anpassung sowohl für den SES als auch für andere berufsbedingte Karzinogene. Die anderen Kernkovariablen blieben in allen Modellen erhalten.
Berufliche Expositionsindizes basierten auf vier Informationsdimensionen, die immer dann zur Verfügung standen, wenn die Experten einer Person eine Exposition zuordneten: Wahrscheinlichkeit, dass die Exposition stattfand, Konzentration, Häufigkeit und Jahre des Beginns und Endes der Exposition. Anhand dieser Dimensionen wurde ein kumulativer Expositionsindex a priori mit den folgenden Kategorien berechnet: „keine Exposition“ bestand aus nie exponierten Personen und solchen, bei denen der Grad der Sicherheit, dass die Exposition tatsächlich stattgefunden hat, von den Hygienikern nur als „möglich“ eingestuft wurde; die übrigen Personen, deren Exposition gegenüber Holzstaub als wahrscheinlich oder definitiv eingestuft wurde, wurden für diese Analysen als „exponiert“ betrachtet. Die „exponierten“ Personen wurden in zwei Expositionsgruppen unterteilt: „erhebliche Exposition“ wurde den Personen zugeordnet, die während mehr als 5 % ihrer Arbeitswoche und seit mindestens 5 Jahren mittleren oder hohen Konzentrationen ausgesetzt waren, während „nicht erhebliche Exposition“ den übrigen exponierten Personen zugeordnet wurde. Expositionen, die weniger als fünf Jahre vor dem Indexdatum aufgetreten waren, wurden aufgrund der Latenzzeit nicht berücksichtigt. Andere kumulative Expositionsindizes wurden unter Verwendung verschiedener Kombinationen von Gewichten für die Expositionsdimensionen Häufigkeit, Konzentration, Dauer und Latenzzeit berechnet. Keiner dieser Indizes zeigte eine bessere Anpassungsgüte als die oben beschriebenen einfachen Kategorien, so dass sie hier nicht dargestellt werden.
Neben der Behandlung des Rauchens als a priori Störfaktor haben wir eine mögliche Effektmodifikation durch Rauchen untersucht. Da die Zahl der Nie-Raucher unter den Fällen sehr gering war, wurde die Kategorie der Nicht-Raucher durch die Kategorie der Lebenszeit-Raucher mit geringer Intensität ergänzt. Wir definierten Personen mit einem CSI-Wert unter dem 25. Perzentil auf dieser Skala als Lebenszeitraucher mit geringer Rauchintensität. Aufgrund seines Aufbaus lässt sich der CSI-Index nicht ohne Weiteres auf die Skala der Dauer oder der täglichen Menge von Packungsjahren übertragen. Wir können das Ausmaß des Rauchens in diesen Kategorien anhand von zwei Raucherprofilen veranschaulichen, die auf das 25. Perzentil der CSI-Skala fallen würden: ein aktueller Raucher, der 40 Jahre lang drei Zigaretten pro Tag geraucht hat (mit einer kumulativen Lebenszeitbelastung von 6 Packungsjahren), oder ein ehemaliger Raucher, der 30 Jahre lang sechs Zigaretten pro Tag geraucht und vor 10 Jahren aufgehört hat (mit einer kumulativen Belastung von 9,8 Packungsjahren). Raucher mit CSI-Werten über dem 25. Perzentil galten als mittlere/starke Raucher. Um die statistische Signifikanz des Unterschieds in den ORs zwischen den beiden Raucherschichten zu bewerten, führten wir eine Analyse auf der Grundlage aller Probanden durch, die die beiden Variablen Raucherstatus (binär) und Holzstaubexposition (binär) einschloss, indem wir ihren Kreuzproduktterm testeten. Die kontinuierlichen CSI-Variablen wurden als Kovariate in den Modellen beibehalten, um eine Restverfälschung innerhalb der Raucherstatus-Schichten zu vermeiden.
Die Assoziationen zwischen Holzstaub und den häufigsten histologischen Typen von Lungenkrebs, nämlich Plattenepithelkarzinom, Adenokarzinom, kleinzelliges und großzelliges Karzinom, wurden ebenfalls bewertet.