Norman Reedus wurde in Hollywood, Florida, als Sohn von Marianne und Norman Reedus geboren. Er ist italienischer (von seiner Großmutter väterlicherseits), englischer, schottischer und irischer Abstammung.
Norman Reedus‘ erster Film war der Horror-Thriller „Mimic“ (1997) von Guillermo Del Toro, in dem er die Rolle des Jeremy spielte. Er spielte auch Rollen in den Filmen „Floating“, Six Ways to Sunday (1997), Deuces Wild (2002), Blade II (2002), „Gossip“, 8MM (1999), American Gangster (2007), Hero Wanted (2008) und Moscow Chill. Im Jahr 2005 hatte er eine kleine Rolle in Christian Alvarts Antikörper (2005) als deutscher Polizist. 2008 spielte er in _Red Canyon_ und John Hillcoats Triple Nine und Robert Redfords The Conspirator
Norman ist vielleicht am bekanntesten für die Rolle des Murphy MacManus in dem Film The Boondock Saints (1999) an der Seite von Sean Patrick Flanery und Willem Dafoe. Außerdem spielte er 2009 die Rolle des Murphy MacManus in der Fortsetzung The Boondock Saints II: All Saints Day (2009).
Ab 2010 spielt er die Rolle des Daryl Dixon in der AMC-Fernsehserie The Walking Dead (2010). Die Figur kam ursprünglich nicht in der gleichnamigen Comic-Serie vor, sondern wurde speziell für Reedus geschaffen, nachdem er für die Rolle der Merle Dixon vorgesprochen hatte. Der Schöpfer der Comicserie The Walking Dead, Robert Kirkman, erklärte, er fühle sich „absolut gesegnet, dass er die Serie mit seiner Anwesenheit und der Art und Weise, wie er diese Rolle übernommen und Daryl Dixon definiert hat, geehrt hat. Normans Darstellung der Figur in der ersten Staffel hat alle Autoren dazu inspiriert, das zu tun, was wir in der zweiten Staffel mit ihm gemacht haben. Wir lieben es, über ihn zu schreiben, und machen am Ende coole Sachen mit ihm.“