Mitogen-aktivierte Proteinkinase (MAPK) ist ein wichtiger Signalweg bei einer Reihe von Krebsarten. Mutationen in verschiedenen Komponenten des MAPK-Signalwegs – insbesondere BRAF – wurden bei Melanomen (50-60 %), kolorektalem (10 %), Schilddrüsen- (30-50 %) und nicht-kleinzelligem Lungenkrebs (NSCLC) (3 %) sowie bei Haarzellenleukämie (100 %) beschrieben. BRAF kodiert für eine Serin-Threonin-Kinase, die durch Phosphorylierung von MEK 1 und 2 und anschließende Phosphorylierung von ERK 1 und 2 eine nachgeschaltete Aktivierung der MAPK-Signalübertragung bewirkt.
Mutationen in BRAF wurden erstmals 2002 beschrieben, wobei V600E die häufigste Mutation ist. Aktivierende Mutationen in BRAF führen zu einer konstitutiven Aktivierung von BRAF und damit der RAF-MEK-ERK-Signalkaskade, die die Zellproliferation und das Überleben fördert, während sie die Apoptose hemmt und so das Krebswachstum vorantreibt.
Die Identifizierung von BRAF-Mutationen in verschiedenen Tumorarten sowie die Klärung ihrer Rolle als Treibermutationen haben zur Entwicklung verschiedener ATP-kompetitiver RAF-Inhibitoren geführt. Vemurafenib und Dabrafenib sind die beiden am umfassendsten untersuchten Wirkstoffe dieser Klasse.
Neben BRAF wurden auch Wirkstoffe, die auf MEK abzielen, zur Hemmung des MAPK-Signalwegs untersucht und haben insbesondere beim Melanom Wirkung gezeigt. Aufgrund der wissenschaftlichen Begründung und der in klinischen Studien nachgewiesenen Wirksamkeit sind einige dieser Wirkstoffe für Melanome zugelassen. Eine Reihe von Studien wird derzeit durchgeführt, um ihre Rolle auch bei anderen Krebsarten zu untersuchen, insbesondere bei Lungen-, Schilddrüsen- und Darmkrebs, die im Folgenden ausführlicher behandelt werden.
BRAF- und MEK-Inhibitoren bei Melanomen
Eine hohe konstitutive Aktivität des MAPK-Signalwegs wurde bei der Mehrzahl der Melanome nachgewiesen. Bislang haben sich BRAF und MEK als klinisch relevante Komponenten dieses Weges erwiesen, wobei die Wirksamkeit von Wirkstoffen, die auf BRAF und MEK abzielen, erwiesen ist.
BRAF-Inhibitoren bei Lungenkrebs
BRAF-Mutationen wurden bei 3 % der nicht-kleinzelligen Lungenkarzinome (NSCLC) festgestellt, allerdings nur beim Adenokarzinom-Subtyp des NSCLC. Obwohl sie selten sind, stellen BRAF-Mutationen ein valides potenzielles Ziel dar, da mehrere RAF-Kinase-Inhibitoren verfügbar sind. Eine BRAF-V600E-Mutation wird bei 2 % der NSCLC festgestellt.
BRAF- und MEK-Inhibitoren bei kolorektalem Krebs
BRAF-Mutationen wurden bei etwa 10-15 % der kolorektalen Karzinome festgestellt. Die Daten belegen auch, dass das Vorhandensein von BRAF-Mutationen ein schlechter prognostischer Faktor und ein potenzieller Biomarker für das Nichtansprechen auf eine EGFR-gerichtete Therapie bei Darmkrebs vom KRAS-Wildtyp ist. Wie beim Melanom ist BRAF V600E die häufigste Mutation in der RAF-Familie der Serin-Threonin-Kinasen beim kolorektalen Karzinom, aber im Gegensatz zum Melanom ist das Ansprechen auf BRAF-Inhibitoren bei diesem Krebs begrenzt.