Carbapenem

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Backbone-Struktur eines Carbapenems.

Carbapeneme sind eine Klasse hochwirksamer antibiotischer Wirkstoffe, die häufig zur Behandlung schwerer oder hochriskanter bakterieller Infektionen eingesetzt werden. Diese Antibiotikaklasse ist in der Regel bekannten oder vermuteten multiresistenten (MDR) bakteriellen Infektionen vorbehalten. Ähnlich wie Penicilline und Cephalosporine gehören Carbapeneme zur Klasse der Betalaktam-Antibiotika, die Bakterien durch Bindung an Penicillin-bindende Proteine abtöten und so die bakterielle Zellwandsynthese hemmen. Diese Wirkstoffe weisen jedoch im Vergleich zu den meisten Cephalosporinen und Penicillinen ein breiteres Wirkungsspektrum auf. Darüber hinaus sind Carbapeneme in der Regel nicht von aufkommenden Antibiotikaresistenzen betroffen, auch nicht gegen andere Beta-Lactame.

Carbapenem-Antibiotika wurden ursprünglich bei Merck & Co. aus dem Carbapenem Thienamycin entwickelt, einem natürlichen Produkt von Streptomyces cattleya. In den letzten Jahren hat die zunehmende Resistenz gegen Carbapeneme Besorgnis erregt, da es nur wenige therapeutische Möglichkeiten zur Behandlung von Infektionen gibt, die durch Carbapenem-resistente Bakterien (wie Klebsiella pneumoniae und andere Carbapenem-resistente Enterobacteriaceae) verursacht werden.

Medizinische Anwendungen

Intraabdominale Infektionen

Das Carbapenem Ertapenem ist eines von mehreren Mitteln der ersten Wahl, die von der Infectious Disease Society of America für die empirische Behandlung von in der Gemeinschaft erworbenen intraabdominalen Infektionen mit leichtem bis mittlerem Schweregrad empfohlen werden. Wirkstoffe mit antipseudomonischer Aktivität, einschließlich Doripenem, Imipenem und Meropenem, werden für diese Patientengruppe nicht empfohlen. Doripenem, Imipenem und Meropenem werden für Hochrisiko-Bauchinfektionen, die in der Gemeinschaft erworben wurden, und für Bauchinfektionen, die im Krankenhaus erworben wurden, empfohlen.

Komplizierte Harnwegsinfektionen

Eine systematische Übersichtsarbeit aus dem Jahr 2015 fand wenig Evidenz, die die Identifizierung eines besten antimikrobiellen Regimes für komplizierte Harnwegsinfektionen unterstützen würde, identifizierte jedoch drei hochwertige Studien, die hohe Heilungsraten mit Doripenem unterstützen, einschließlich bei Patienten mit Levofloxacin-resistenten E.

Lungenentzündung

Die Carbapeneme Imipenem und Meropenem werden von der American Thoracic Society und der Infectious Disease Society of America als eine von mehreren Erstlinien-Therapieoptionen für Menschen mit spät auftretender, im Krankenhaus erworbener oder beatmungsassoziierter Lungenentzündung empfohlen, insbesondere wenn Pseudomonas, Acinetobacter oder Enterobacteriaceae, die Beta-Laktamase mit erweitertem Spektrum produzieren, als Erreger vermutet werden. Eine Kombinationstherapie, in der Regel mit einem Aminoglykosid, wird bei Pseudomonas-Infektionen empfohlen, um eine Resistenzentwicklung während der Behandlung zu vermeiden.

Carbapeneme werden bei der Behandlung von in der Gemeinschaft erworbenen Lungenentzündungen seltener eingesetzt, da in der Gemeinschaft erworbene Stämme der häufigsten verantwortlichen Erreger (Streptococcus pneumoniae, Haemophilus influenazae, atypische Bakterien und Enterobactericeace) in der Regel für Mittel mit engerem Spektrum und/oder oral verabreichte Mittel wie Fluorchinolone, Amoxicillin oder Azithromycin empfänglich sind. Imipenem und Meropenem sind nützlich, wenn P. aeruginosa als Erreger vermutet wird.

Infektionen der Blutbahn

Eine Meta-Analyse aus dem Jahr 2015 kam zu dem Schluss, dass die antipseudomonale Penicillin-Beta-Laktamase-Hemmer-Kombination Piperacillin-Tazobactam bei Patienten mit Sepsis gleichwertige Ergebnisse wie eine Behandlung mit einem Carbapenem erzielt. Im Jahr 2015 empfahl das National Institute for Health and Care Excellence Piperacillin-Tazobactam als Erstlinientherapie für die Behandlung von Blutstrominfektionen bei neutropenischen Krebspatienten.

Bei Blutbahninfektionen, die bekanntermaßen durch Beta-Laktamase produzierende Enterobakterien mit erweitertem Spektrum verursacht werden, sind Carbapeneme alternativen Behandlungen überlegen.

Wirkungsspektrum

Carbapeneme zeigen ein breites Wirkungsspektrum gegen gramnegative Bakterien und eine etwas geringere Aktivität gegen grampositive Bakterien. Für die empirische Therapie (Behandlung von Infektionen vor der Identifizierung des verantwortlichen Erregers) werden sie häufig mit einem zweiten Arzneimittel mit breiterem Wirkungsspektrum gegen grampositive Bakterien kombiniert.

Gramnegative Erreger

Das Wirkungsspektrum der Carbapeneme Imipenem, Doripenem und Meropenem umfasst die meisten Enterobacteriaceace-Arten, einschließlich Escherichia coli, Klebsiella pneumoniae, Enterobacter cloacae, Citrobacter freundii, Proteus mirabilis und Serratia marcescens. Die Aktivität wird gegen die meisten Stämme von E. coli und K. pneumoniae aufrechterhalten, die aufgrund der Produktion von Beta-Laktamasen mit erweitertem Spektrum gegen Cephalosporine resistent sind. Imipenem, Doripenem und Meropenem zeigen auch eine gute Wirksamkeit gegen die meisten Stämme von Pseudomonas aeruginosa und Acinetobacter-Arten. Die beobachtete Aktivität gegen diese Erreger ist besonders wertvoll, da sie von Natur aus gegen viele andere Antibiotikaklassen resistent sind.

Gram-positive Erreger

Das Wirkungsspektrum der Carbapeneme gegen gram-positive Bakterien ist ziemlich breit, aber nicht so außergewöhnlich wie im Fall der gram-negativen Bakterien. Eine gute Wirkung wird gegen Methicillin-empfindliche Stämme von Staphylococcus-Arten beobachtet, aber viele andere Antibiotika decken solche Infektionen ab. Auch bei den meisten Streptococcus-Arten, einschließlich penicillinresistenter Stämme, wird eine gute Wirksamkeit beobachtet. Carbapeneme sind gegen Methicillin-resistente Staphylococcus aureus oder die meisten Enterokokken-Infektionen nicht hochwirksam, da Carbapeneme nicht an das Penicillin-bindende Protein binden, das von diesen Erregern verwendet wird.

Andere

Carbapeneme zeigen im Allgemeinen eine gute Aktivität gegen Anaerobier wie Bacteroides fragilis. Wie andere Betalaktam-Antibiotika sind sie nicht wirksam gegen atypische Bakterien, die keine Zellwand haben und daher nicht von Zellwandsynthesehemmern beeinflusst werden.

Kontraindikationen

Carbapeneme sind bei Patienten mit früheren allergischen Reaktionen auf Betalaktam-Antibiotika kontraindiziert. Da die intramuskulären Formulierungen von Ertapenem und Imipenem mit Lidocain formuliert sind, sind die intramuskulären Formulierungen dieser beiden Arzneimittel bei Patienten mit früheren unerwünschten Reaktionen auf Lidocain kontraindiziert. Außerdem sind Carbapeneme bei Patienten, die Valproinsäure gegen Krampfanfälle einnehmen, kontraindiziert, da sie die Valproinsäurekonzentration nachweislich um bis zu 90 % senken können.

Unerwünschte Wirkungen

Schwere und gelegentlich tödliche allergische Reaktionen können bei mit Carbapenemen behandelten Personen auftreten. Krampfanfälle sind eine dosislimitierende Toxizität sowohl für Imipenem als auch für Meropenem. Clostridium-difficile-bedingte Durchfälle können bei Patienten auftreten, die mit Carbapenemen oder anderen Breitspektrum-Antibiotika behandelt werden. Personen mit einer Allergie gegen Penicillin können eine Kreuzallergie gegen Carbapeneme entwickeln.

Beispiele

Für den klinischen Gebrauch zugelassen

  • Imipenem, das erste klinisch verwendete Carbapenem, wurde von Merck und Co. entwickelt. Es wurde 1985 für die Verwendung in den Vereinigten Staaten zugelassen. Imipenem wird in der Niere von Säugetieren durch ein Dehydropeptidase-Enzym zu einem nephrotoxischen Zwischenprodukt hydrolysiert und wird daher zusammen mit dem Dehydropeptidase-Hemmer Cilastatin formuliert. Imipenem ist sowohl in intravenöser als auch in intramuskulärer Darreichungsform erhältlich.
  • Meropenem ist stabil gegenüber Säugetier-Dehydropeptidasen und erfordert keine gleichzeitige Verabreichung von Cilastatin. Es wurde 1996 für die Verwendung in den Vereinigten Staaten zugelassen. Bei den meisten Indikationen ist es etwas einfacher zu verabreichen als Imipenem, nämlich dreimal täglich statt viermal. Dosen von weniger als einem Gramm können als IV-Bolus verabreicht werden, während Imipenem in der Regel als 20-minütige bis einstündige Infusion verabreicht wird. Meropenem ist etwas weniger wirksam als Imipenem gegen grampositive Erreger und etwas wirksamer gegen gramnegative Infektionen. Im Gegensatz zu Imipenem, das in einer Phase-2-Studie eine inakzeptable Rate von Krampfanfällen verursachte, ist Meropenem bei der Behandlung von bakterieller Meningitis wirksam. Eine systematische Überprüfung durch einen Mitarbeiter des Unternehmens, das Meropenem vermarktet, kam zu dem Schluss, dass es bei Menschen mit schweren Infektionen eine bessere bakterielle Reaktion und eine geringere Rate an unerwünschten Ereignissen als Imipenem aufweist, aber keinen Unterschied in der Sterblichkeitsrate.

  • Ertapenem wird einmal täglich als intravenöse Infusion oder intramuskuläre Injektion verabreicht. Es besitzt keine nützliche Aktivität gegen die Spezies P. aeruginosa und Acinetobacter, die beide wichtige Ursachen für Krankenhausinfektionen sind.
  • Doripenem hat ein Wirkungsspektrum, das dem von Meropenem sehr ähnlich ist. Seine größere Stabilität in Lösung ermöglicht die Verwendung längerer Infusionen, und es ist etwas weniger anfällig für Krampfanfälle als andere Carbapeneme.
  • Panipenem/Betamipron (japanische Zulassung 1993)
  • Biapenem (japanische Zulassung 2001) zeigt eine ähnliche Wirksamkeit und Nebenwirkungsrate wie andere Carbapeneme.
  • Tebipenem (japanische Zulassung 2015) ist das erste Carbapenem, dessen Prodrug-Form, der Pivalylester, oral verfügbar ist.

Nicht zugelassen/experimentell

  • Razupenem (PZ-601)
    • PZ-601 ist ein Carbapenem-Antibiotikum, das derzeit mit einem breiten Wirkungsspektrum getestet wird, das auch Stämme umfasst, die gegen andere Carbapeneme resistent sind. Trotz der vielversprechenden frühen Phase-II-Studien hat Novartis (das PZ-601 im Rahmen einer Fusion mit Protez Pharmaceuticals erworben hat) vor kurzem PZ-601 mit der Begründung einer hohen Rate an unerwünschten Ereignissen in der Testphase fallen gelassen.
  • Lenapenem
  • Tomopenem
  • Thienamycin (Thienpenem) das erste entdeckte Carbapenem

Bakterielle Resistenz

Enterobacteriaceae

Enterobacteriaceae sind häufige Erreger, die für Harnwegsinfektionen, Unterleibsinfektionen und im Krankenhaus erworbene Lungenentzündung verantwortlich sind. Die Beta-Laktam-Resistenz dieser Erreger ist meist auf die Expression von Beta-Laktamase-Enzymen zurückzuführen.

Zwischen 2007 und 2011 stieg der Prozentsatz von Escherichia coli-Isolaten aus kanadischen Krankenhäusern, die Beta-Laktamasen mit erweitertem Spektrum (ESBL) produzieren, von 3,4 % auf 4,1 %; bei Klebsiella pneumoniae-Isolaten stieg der Anteil der ESBL-Produzenten von 1,5 % auf 4,0 %. Diese Stämme sind resistent gegen Cephalosporine der dritten Generation, die für die Behandlung von Beta-Laktamase produzierenden “Enterobacteriaceae“ entwickelt wurden, und Carbapeneme gelten allgemein als Behandlung der Wahl. In jüngster Zeit ist in vielen Ländern ein dramatischer Anstieg der Prävalenz von Enterobacteriaceae zu verzeichnen, die sowohl ESBLs als auch Carbapenemasen wie die Klebsiella pneumoniae Carbapenemase (KPC) produzieren. Im Jahr 2013 waren 70 % der griechischen Klebsiella-pneumoniae-Isolate resistent gegen Cephalosporine der dritten Generation und 60 % gegen Carbapeneme. Die zunehmende Prävalenz und die Schwierigkeiten bei der Behandlung solcher multiresistenten Enterobacteriaceae haben zu einer Renaissance des Einsatzes von Antibiotika wie Colistin geführt, das in den 1950er Jahren entdeckt, aber bis vor kurzem aufgrund seiner unattraktiven Toxizität kaum eingesetzt wurde.

Die Prävalenz von Carbapenem-resistenten Enterobacteriaceae auf pädiatrischen Intensivstationen (Kairo, Ägypten) betrug 24 %, und bei 80 % der Carbapenem-resistenten Enterobacteriaceae wurden verschiedene Carbapenemase-Gene nachgewiesen, wobei blaOXA-48 dominierte.

Pseudomonas aeruginosa und Acinetobacter baumannii

Infektionen, die durch die nicht-fermentierenden gramnegativen Bakterien Pseudomonas aeruginosa und Acinetobacter baumanni verursacht werden, treten am häufigsten bei Krankenhauspatienten auf. Diese Bakterien weisen ein ungewöhnlich hohes Maß an intrinsischer Resistenz gegen Antibiotika auf, da sie eine breite Palette von Resistenzmechanismen aufweisen. Antibiotika durchdringen die äußere Membran von Pseudomonas und Acinetobacter etwa 100 Mal langsamer als die äußere Membran von Enterobacteriaceae, was zum Teil auf die Verwendung von Porinen zurückzuführen ist, die eine Konformation mit einem sehr eingeschränkten Eintrittskanal annehmen können. Außerdem kann der Porinspiegel als Reaktion auf eine Antibiotikaexposition herunterreguliert werden. Antibiotikamoleküle, die die Porinkanäle erfolgreich durchqueren, können durch Effluxpumpen entfernt werden. Die Herabregulierung des Porins OprD2 ist ein wichtiger Faktor für die Imipenem-Resistenz.

Wie die Enterobacteriaceae können auch Pseudomonas und Acinetobacter eine breite Palette von Antibiotika deaktivierenden Enzymen exprimieren, darunter Beta-Laktamasen. Pseudomonas produziert eine induzierbare Breitspektrum-Beta-Laktamase, AmpC, die als Reaktion auf eine Beta-Laktam-Exposition gebildet wird. Die Kombination aus induzierbarer AmpC-Expression, geringer Membranpermeabilität und Effluxpumpen macht Pseudomonas resistent gegen die meisten Betalaktame. Die klinische Wirksamkeit von Carbapenemen bei Pseudomonas-Infektionen ist zum Teil darauf zurückzuführen, dass sie zwar starke Induktoren von AmpC sind, aber schlechte Substrate darstellen. Die Identifizierung von Pseudomonas-Stämmen, die Beta-Lactamasen produzieren, die in der Lage sind, Carbapeneme zu spalten, wie z. B. die Neu-Delhi-Metallo-Beta-Lactamase, hat zu wachsender Besorgnis über das Potenzial einer Ära unbehandelbarer Pseudomonas-Infektionen geführt.

Struktur

In Bezug auf die Struktur sind die Carbapeneme den Penicillinen (Penams) sehr ähnlich, aber das Schwefelatom in Position 1 der Struktur wurde durch ein Kohlenstoffatom ersetzt, und eine Ungesättigtheit wurde eingeführt – daher der Name der Gruppe, die Carbapeneme.

Gruppen

Carbapeneme werden weiter in Gruppen unterteilt, wobei Ertapenem das einzige Beispiel ist. Carbapeneme der Gruppe 2 (Imipenem, Meropenem und Doripenem) werden nach ihrer Wirksamkeit gegenüber Pseudomonadenarten unterschieden.

Biosynthese

Man nimmt an, dass die Carbapeneme ihre frühen Biosyntheseschritte, in denen das Kernringsystem gebildet wird, gemeinsam haben. Malonyl-CoA wird mit Glutamat-5-Semialdehyd kondensiert, wobei gleichzeitig der fünfgliedrige Ring gebildet wird. Anschließend bildet eine β-Lactam-Synthetase mithilfe von ATP das β-Lactam und den gesättigten Carbapenam-Kern. Durch weitere Oxidation und Ringumkehrung entsteht das Grundcarbapenem.

Verabreichung

Aufgrund ihres erweiterten Spektrums, des Wunsches, die Entstehung von Resistenzen zu vermeiden, und der Tatsache, dass sie im Allgemeinen eine schlechte orale Bioverfügbarkeit haben, werden sie in Krankenhäusern bei schwereren Infektionen intravenös verabreicht. Es wird jedoch an der Entwicklung eines wirksamen oralen Carbapenems geforscht.

Siehe auch

  • Faropenem ist eng verwandt, gehört aber zu den Penemen und nicht zu den Carbapenemen.
  • Antimikrobielle Resistenz
    • NDM-1 ist ein Enzym, das bakterielle Resistenz gegen Carbapenem-Antibiotika durch Hydrolyse des Carbapenem-Grundgerüsts einführt und dadurch dessen Fähigkeit zur Hemmung der Zellwandsynthese inaktiviert.
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Intrazellulär
  • Hemmung der Synthese und des Transports von Peptidoglykan-Untereinheiten: Hemmung der NAM-Synthese (Fosfomycin)
  • DADAL/AR-Inhibitoren (Cycloserine)
  • Bactoprenol-Inhibitoren (Bacitracin)
Glycopeptid
  • Hemmung der PG-Kettenverlängerung: Vancomycin# (Oritavancin
  • Telavancin)
  • Teicoplanin (Dalbavancin)
  • Ramoplanin§
β-Lactame/
(hemmen PBP
Cross-Links)

  • Cefixim#
  • Ceftriaxon#
  • Cefotaxim#
  • Antipseudomonal (Ceftazidim#
  • Cefoperazon‡)
  • Cefdinir
  • Cefcapen
  • Cefdaloxim
  • Ceftizoxim
  • Cefmenoxim
  • Cefpiramid
  • Cefpodoxim
  • Ceftibuten
  • Cefditoren
  • Cefotiam‡
  • Cefetamet‡
  • Cefodizim‡
  • Cefpimizol‡
  • Cefsulodin‡
  • Cefteram‡
  • Ceftiolen‡
  • Oxacephem (Flomoxef‡
  • Latamoxef‡)

  • Cefepime
  • Cefozopran‡
  • Cefpirome‡
  • Cefquinome‡

Penicilline
(Penams)

  • Amoxicillin#
  • Ampicillin# (Pivampicillin
  • Hetacillin‡
  • Bacampicillin‡
  • Metampicillin‡
  • Talampicillin‡)
  • Epicillin‡

  • Ticarcillin
  • Carbenicillin‡ / Carindacillin‡
  • Temocillin‡

  • Mecillinam‡ (Pivmecillinam‡)
  • Sulbenicillin‡

Narrow
spectrum

β-Laktamase empfindlich
(1. Generation)		 β-Laktamase resistent
(2. Generation)
Erweitertes
Spektrum

Aminopenicilline (3. Generation) Carboxypenicilline (4. Generation) Ureidopenicilline (4. Generation) Andere
Peneme
  • Faropenem‡
  • Ritipenem§
Carbapeneme
Cephalosporine
/ Cephamycine
(Cepheme)

1. Generation 2. Generation 3. Generation 4. Generation 5. Generation Siderophor Veterinärmedizin
Monobactame
β-Lactamasehemmer
  • Penam (Sulbactam
  • Tazobactam)
  • Clavam (Clavulansäure)
  • nicht-β-Lactam (Relebactam
  • Avibactam
  • Vaborbactam)
Kombinationen
Andere
  • Polymyxine/Detergenzien
    • Colistin
    • Polymyxin B
  • depolarisierend
    • Daptomycin
  • Hydrolyze NAM-NAG
    • Lysozym
  • Tyrothricin
    • Gramicidin
    • Tyrocidin
  • Isoniazid#
  • Teixobactin
  • #WHO-EM
  • ‡Withdrawn from market
  • Klinische Studien:
    • †Phase III
    • §Nicht in Phase III

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