Condemned 2: Bloodshot spielt 11 Monate nach den Ereignissen des ersten Condemned. Das mysteriöse Phänomen, das zu wahnsinniger Gewalt und Massenpsychosen unter den Obdachlosen von Metro City führt, hat sich verschlimmert, und in der ganzen Stadt sind massive Unruhen ausgebrochen. Der Protagonist Ethan Thomas, der nach den Ereignissen der Untersuchung des Serienmörders X aus der FBI-Einheit für Serienverbrechen ausgeschieden ist, befindet sich in einer Abwärtsspirale und ist nun obdachlos, gewalttätig und Alkoholiker. Er leidet immer noch unter paranormalen Visionen, und sein Alkoholismus manifestiert sich sogar als antagonistisches Alter Ego, das ihn während seiner Halluzinationen verhöhnt.
Auf Anweisung von Direktor Farrell wird Ethan wieder in die SCU rekrutiert, um den Mord an seinem einstigen Mentor Malcolm Vanhorn zu untersuchen. Er wird von seiner alten Partnerin Rosa unterstützt und von dem feindseligen und antagonistischen Agent Dorland, dem taktischen Kommandeur der SCU, befehligt. Im Laufe seiner Ermittlungen findet Ethan heraus, dass sein Erzfeind Serial Killer X noch am Leben ist. Er wurde von seinem Onkel Malcolm Vanhorn gesund gepflegt, nachdem er am Ende des ersten Teils von Condemned in den Kopf geschossen wurde. Der Serienkiller X tötete Malcolm Vanhorn sowie die Bürgermeisterin von Metro City, Rachel Mars, und entführt schließlich Direktor Farrell.
Ethan und Rosa entdecken auch, dass die Quelle aller Probleme der Stadt eine geheime Organisation ist, die als „die Oro“ bekannt ist, die Sekte, die im ersten Condemned angedeutet wurde und deren Mitglieder schmerzhafte Metallimplantate verwenden, um Schallkräfte zu entwickeln, die es ihnen erlauben, den Rest der Menschheit zu beeinflussen und zu kontrollieren. Rosa stellt die Theorie auf, dass sie die Quelle aller Verbrechen, Kriege und des Hasses der Menschheit sind.
Serienkiller X, der von den Oro erfahren hat, will sich nun ihre akustischen Fähigkeiten zunutze machen und tötet und seziert derzeit Oro-Mitglieder, um diese Fähigkeit zu erlangen. Die Oro sind viel mächtiger als bisher angenommen; zu ihren Mitgliedern zählen viele hochrangige Mitglieder der Gesellschaft, darunter Bürgermeister Mars, Direktor Farrell und Agent Dorland. Die Oro kontrollieren auch die SCU, und Dorland und seine taktischen Teams versuchen, Ethan zu töten, als er ihr Geheimnis entdeckt. Ethan wehrt sich mit Hilfe von Rosa und dem SCU-Agenten Pierce LeRue und sogar dem Serienmörder X, der Ethan vor dem SCU rettet und ihn als „Zukunftsinvestition“ bezeichnet.
Malcolm Vanhorn, der sein ganzes Leben im Kampf gegen die Oro verbracht hat, hinterlässt Ethan eine Videobotschaft, die die endgültige Wahrheit enthüllt: Ethans Eltern waren Oro-Mitglieder, die von der Organisation abtrünnig wurden und deshalb getötet wurden. Ethan selbst ist „das Heilmittel“, ein seit langem prophezeites Wesen, das „perfekt entwickelte“ Stimmbänder besitzt, die in der Lage sind, die Schallkraft der Oro ohne die Metallimplantate zu erzeugen, die die Oro verwenden. Ethans Fähigkeit ist mächtiger als die der Oros und in der Lage, Fleisch und Knochen zu zerstören. Das Heilmittel ist dazu bestimmt, „die Gegenstimme zu den Oros“ zu sein. Infolgedessen wollen Agent Dorland und die Oro Ethan tot sehen. Direktor Farrell, der zu einer Splittergruppe der Oro gehört, die Ethan nicht vernichten, sondern rekrutieren will, opfert sein Leben, um Ethans Schallkräfte freizusetzen, nachdem die beiden von Agent Dorland in die Enge getrieben wurden.
Ethan begibt sich auf die Halbinsel, eine künstliche Landmasse, auf der die Oro eine geheime Basis haben, von der aus sie die gesamte Stadt überwachen und kontrollieren. Mit seinen neu entdeckten Schallkräften besiegt Ethan die Oro-Mitglieder, zerstört die Oro-Maschinen, die ihnen die Kontrolle über die Stadt ermöglichen, und kämpft dann gegen Dorland in einem Schallduell auf der einstürzenden Halbinsel. Nach seiner Niederlage teilt Dorland Ethan mit, dass die Motive der Oro darin bestehen, „Feindseligkeit zu erzeugen, den unerschütterlichen Wunsch zu kämpfen. Sie werden unwissentlich … unsere Beschützer“. Ethan fragt, wovor sie sich schützen wollen, erhält aber keine Antwort. Ethan kommt zu dem Schluss, dass Dorland es selbst nicht weiß, dass er nur eine Marionette ist, und der ehemalige Kommandant wird in den Tod geschleudert. Ethan flieht zusammen mit Rosa und LeRue in einem Hubschrauber, lehnt LeRues Angebot, etwas zu trinken, ab und schläft ein. In der Zwischenzeit erleidet der Präsident der Vereinigten Staaten einen offensichtlichen Herzinfarkt, nachdem er die Nachricht „Das Heilmittel ist unter uns!“ erhalten hat, was darauf hindeutet, dass der Präsident ein Mitglied der Oro war.
Schließlich wird gezeigt, dass Serienmörder X Metallimplantate der Oro in seinem Mund hat, die dem Oro Dark Primary ähneln, dem „Endboss“ der Oro, den Ethan am Ende des ersten Condemned bekämpft und getötet hat.