Das Y-Chromosom: Jenseits der Geschlechtsbestimmung

Das Y-Chromosom: Jenseits der Geschlechtsbestimmung

von Roseanne F. Zhao, Ph.D.
NIH M.D./Ph.D. Partnership Training Program Scholar

Das menschliche Genom ist in 23 Chromosomenpaaren organisiert (22 Autosomenpaare und ein Geschlechtschromosomenpaar), wobei jedes Elternteil ein Chromosom pro Paar beisteuert. Die X- und Y-Chromosomen, die auch als Geschlechtschromosomen bezeichnet werden, bestimmen das biologische Geschlecht einer Person: Frauen erben ein X-Chromosom vom Vater für einen XX-Genotyp, während Männer ein Y-Chromosom vom Vater für einen XY-Genotyp erben (Mütter geben nur X-Chromosomen weiter). Das Vorhandensein oder Fehlen des Y-Chromosoms ist von entscheidender Bedeutung, da es die Gene enthält, die notwendig sind, um die biologische Voreinstellung – die weibliche Entwicklung – außer Kraft zu setzen und die Entwicklung des männlichen Fortpflanzungssystems zu bewirken.
Obwohl die Rolle des Y-Chromosoms bei der Geschlechtsbestimmung klar ist, hat die Forschung gezeigt, dass es einen raschen evolutionären Niedergang erlebt. Vor vielen Generationen war das Y-Chromosom groß und enthielt ebenso viele Gene wie das X-Chromosom. Heute ist es nur noch ein Bruchteil so groß wie früher und enthält weniger als 80 funktionale Gene. Dies hat im Laufe der Jahre zu Debatten und Befürchtungen hinsichtlich des Schicksals des Y-Chromosoms geführt. Viele spekulieren, dass das Y-Chromosom überflüssig geworden ist und innerhalb der nächsten 10 Millionen Jahre vollständig zerfallen könnte. Während Studien über das Y-Chromosom aufgrund der palindromischen und wiederholungsreichen Natur seiner DNA-Sequenz eine Herausforderung darstellen, haben die jüngsten genomischen Fortschritte einige unerwartete Einblicke gewährt.
Diese Ausgabe des Genome Advance of the Month hebt zwei Studien hervor, die in der Ausgabe von Nature vom 24. April 2014 veröffentlicht wurden und den evolutionären Weg des Y-Chromosoms in verschiedenen Säugetieren untersuchen. Zusammen zeigen diese Studien die Stabilität des Y-Chromosoms in den letzten 25 Millionen Jahren. Darüber hinaus enthüllen sie einige wichtige Funktionen des Y-Chromosoms, die darauf hindeuten, dass es sich auf Dauer halten wird.
Zu Beginn wollen wir uns zunächst mit dem evolutionären Ursprung der Geschlechtschromosomen vor etwa 200-300 Millionen Jahren beschäftigen. Die X- und Y-Chromosomen, die beide von Autosomen abstammen, waren ursprünglich etwa gleich groß. Zu einem bestimmten Zeitpunkt verlor das Y-Chromosom allmählich die Fähigkeit, sich mit dem X-Chromosom zu rekombinieren – oder genetische Informationen auszutauschen – und begann sich unabhängig zu entwickeln. Dies führte schnell zu einer katastrophalen Verschlechterung des Y-Chromosoms, das heute nur noch 3 % der Gene enthält, die es einst mit dem X-Chromosom teilte.

Neue Arbeiten der Forschungsgruppen von David C. Page, M.D., am Whitehead Institute, Massachusetts Institute of Technology, und Henrik Kaessmann, Ph.D., am Schweizerischen Institut für Bioinformatik und der Universität Lausanne in der Schweiz, deuten darauf hin, dass sich der anfänglich rasche Rückgang des Y-Chromosoms abgeflacht und stabilisiert haben könnte.
Mit Hilfe unterschiedlicher Genomik-Technologien analysierten die beiden Forscherteams unabhängig voneinander die Entwicklung des Y-Chromosoms bei zwei verschiedenen Säugetierarten, die mehr als 15 verschiedene Spezies umfassten, darunter Menschen, Schimpansen, Rhesusaffen, Stiere, Marmosetten, Mäuse, Ratten, Hunde und Opossums. Bemerkenswerterweise fanden sie auf dem Y-Chromosom eine kleine, aber stabile Gruppe essenzieller regulatorischer Gene, die über einen langen evolutionären Zeitraum hinweg überlebt haben, selbst wenn die umliegenden Gene im Verfall begriffen waren. Bezeichnenderweise spielen diese Gene eine entscheidende Rolle bei der Steuerung der Expression anderer Gene im gesamten Genom und können Gewebe im gesamten menschlichen Körper beeinflussen. Einer der Gründe für das Fortbestehen dieser regulatorischen Y-Chromosom-Gene ist, dass sie „dosisabhängig“ sind, was bedeutet, dass zwei Kopien für eine normale Funktion erforderlich sind.
Für die meisten Gene auf dem X-Chromosom ist nur eine Kopie erforderlich. Frauen haben zwei X-Chromosomen und damit zwei Kopien jedes X-gebundenen Gens, so dass eine Kopie zufällig inaktiviert oder ausgeschaltet ist. Männchen haben nur ein X-Chromosom und daher wird nur eine Kopie exprimiert.
Regulatorische Gene sind jedoch oft dosisabhängig und haplo-insuffizient, d. h. es sind zwei Kopien des Gens erforderlich, und das Vorhandensein von nur einer Kopie kann zu Abnormitäten oder Krankheiten führen. Bei Frauen entgehen diese regulatorischen Gene der X-Inaktivierung, so dass die Kopie auf dem zweiten X-Chromosom ebenfalls exprimiert wird; bei Männern, die nur ein X-Chromosom haben, ist die Erhaltung dieser Gruppe von regulatorischen Genen auf dem Y-Chromosom entscheidend für die Bereitstellung der zweiten Kopie.
Insgesamt bedeutet dies, dass das Y-Chromosom neben seiner Rolle bei der Geschlechtsbestimmung und der Fruchtbarkeit auch wichtige Gene enthält, die für die Gesundheit und das Überleben von Männern entscheidend sind.
Diese Erkenntnisse haben erhebliche Auswirkungen auf unser Verständnis der Unterschiede in der Biologie, Gesundheit und Krankheit von Männern und Frauen. Da die Gene auf dem X- und dem Y-Chromosom eine voneinander unabhängige Selektionsgeschichte haben, könnten subtile funktionelle Unterschiede bestehen, die eine direkte Folge der genetischen Unterschiede auf den beiden Chromosomen sind. Auch wenn diese Unterschiede noch nicht im Detail erforscht wurden, können weitere Studien zu den konservierten Genen des Y-Chromosoms dazu beitragen, die Unterschiede in der grundlegenden Biologie und der Anfälligkeit für Krankheiten bei Männern und Frauen zu verstehen und das Gesundheitsmanagement besser zu steuern.

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Posted: May 30, 2014