Eine Anhäufung von Fett in den Leberzellen kann das Risiko, an Typ-2-Diabetes zu erkranken, erhöhen, unabhängig davon, wie viel Fett an anderen Stellen des Körpers vorhanden ist. Der Zusammenhang zwischen Fettleber und Diabetes ist nach wie vor unbekannt. Eine neue Studie der Fakultät für Gesundheits- und Medizinwissenschaften der Universität Kopenhagen zeigt jedoch, dass eine Glucagonresistenz die Verbindung zwischen den beiden Krankheiten sein könnte.
Die Studie mit dem Titel „Glucagon reguliert akut den hepatischen Aminosäurekatabolismus und der Effekt kann durch Steatose gestört werden“ wurde in der Zeitschrift Molecular Metabolism veröffentlicht und von Nicolai J. Wewer Albrechtsen, Assistenzprofessor am Novo Nordisk Center for Protein Research und Assistenzarzt in der Abteilung für klinische Biochemie am Rigshospitalet.
Der Zusammenhang zwischen nichtalkoholischer Fettlebererkrankung (NAFLD) und Typ-2-Diabetes ist eng. Bis zu 70 % der übergewichtigen Patienten mit Typ-2-Diabetes haben eine NAFLD. Das Spektrum der NAFLD reicht von einfacher Steatose bis hin zu nichtalkoholischer Steatohepatitis mit unterschiedlichen Graden von Fibrose und Zirrhose.
Glukagon ist ein Hormon, das von Alphazellen in einem Teil der Bauchspeicheldrüse, den Langerhans-Inseln, produziert wird. Bei Diabetikern kann das Vorhandensein von Glucagon den Blutzuckerspiegel zu stark ansteigen lassen. Der Grund dafür ist entweder, dass nicht genügend Insulin vorhanden ist oder, wie bei Typ-2-Diabetes, der Körper weniger gut auf Insulin ansprechen kann.
„Glucagon ist bekannt für die Regulierung des Blutzuckerspiegels, könnte aber ebenso wichtig für den Aminosäurenstoffwechsel sein. Der Plasmaspiegel von Aminosäuren wird durch glucagonabhängige Mechanismen reguliert, während die Aminosäuren die Glucagonsekretion aus den Alphazellen stimulieren und so die kürzlich beschriebene Leber-Alphazellen-Achse vervollständigen. Die Mechanismen hinter dem Zyklus und die möglichen Auswirkungen der Lebersteatose sind unklar“, so die Forscher.
Das Forscherteam untersuchte die Aminosäure-Clearance in vivo bei Mäusen, die mit einem Glucagon-Rezeptor-Antagonisten (GRA) behandelt wurden, bei transgenen Mäusen mit einer 95%igen Verringerung der Alphazellen und bei Mäusen mit einer Fettlebererkrankung.
„Die verringerte Glucagon-Sensitivität bedeutet, dass die Glucagon-Sekretion über ein so genanntes Rückkopplungssystem zwischen der Leber und der Bauchspeicheldrüse erhöht wird. Ein erhöhter Glucagonspiegel ist unerwünscht, da er die Zuckerproduktion in der Leber steigert und so zu einem hohen Blutzuckerspiegel führt.“
Die Forscher führten auch eine RNA-Sequenzierung an Lebern von Mäusen mit Glucagon-Rezeptor-Knock-out und Mäusen mit Fettlebererkrankung durch. „Schließlich haben wir einzelne Plasma-Aminosäuren und Glucagon bei gesunden Kontrollen und bei zwei unabhängigen Kohorten von Patienten mit durch Biopsie verifizierter nichtalkoholischer Fettlebererkrankung (NAFLD) gemessen“, so die Forscher.
Die Forscher beobachteten eine Verringerung der Aminosäure-Clearance bei Mäusen, die mit GRA behandelt wurden, und bei Mäusen, denen der Verlust von Alphazellen fehlte, zusammen mit einer verringerten Produktion von Harnstoff. Die Verabreichung von Glucagon veränderte die Sekretion von Stoffwechselprodukten der Rattenleber. Innerhalb weniger Minuten beobachteten die Forscher eine erhöhte Harnstoffbildung bei Mäusen, in perfundierter Rattenleber und in primären menschlichen Hepatozyten.
Ihre Studie zeigt, dass ein Mangel an Glucagon-Signalen sowie eine Fettlebererkrankung zu einem gestörten Aminosäurestoffwechsel führen. Glucagon spielt eine Rolle bei der minütlichen Regulierung des Aminosäureumsatzes und der Bildung von Harnstoff, die bei einer Fettlebererkrankung beeinträchtigt ist.
„Unsere Studie deutet auf einen neuen Biomarker (den Glucagon-Alanin-Index) hin, der bei der Identifizierung von Personen mit beeinträchtigter Glucagonsensitivität nützlich sein könnte“, erklärte Marie Winther-Sørensen, Doktorandin am Novo Nordisk Foundation Center for Protein Research und in der Abteilung für biomedizinische Wissenschaften. „Wenn wir die Glukagon-Resistenz anhand eines Bluttests feststellen können, können wir frühzeitig mit der Behandlung beginnen und so die Entwicklung von Typ-2-Diabetes verhindern.“