METHODOLOGISCHE ANGELEGENHEITEN
Ein kurzer Überblick über den derzeitigen Wissensstand zu Prävalenz, Inzidenz und Risikofaktoren der Demenz wurde gegeben. Obwohl Fortschritte im Verständnis der Demenz gemacht werden, sind die grundlegenden Mechanismen, die die meisten Demenzerkrankungen verursachen, noch immer nicht bekannt, und es gibt noch keine zufriedenstellenden therapeutischen Möglichkeiten. Studien über Demenz werden durch bestimmte methodische Probleme erschwert, die mit dieser Erkrankung einhergehen. Diese methodischen Probleme können die Ergebnisse von Studien beeinflussen und sind zum Teil für die Variabilität der Ergebnisse verschiedener Studien verantwortlich. Ohne einen vollständigen Überblick über die methodischen Fragen im Zusammenhang mit der Untersuchung von Demenz geben zu wollen, möchten wir hier kurz auf vier wichtige Fragen eingehen.
Diagnostisches Verfahren
Das wichtigste Problem bei der Untersuchung von Demenz und Alzheimer ist die Definition des Ergebnisses. Bislang gibt es keinen einheitlichen Diagnosetest für AD oder die meisten anderen Demenzarten. Die Diagnose von Alzheimer basiert auf klinischen Kriterien und kann als möglich, wahrscheinlich oder definitiv eingestuft werden. Es gibt mehrere Kriteriensets, von denen die Kriterien des National Institute of Neurological and Communicative Disorders and Stroke (NINCDS) und der Alzheimer’s Disease and Related Disorders Association (ADRDA) aus dem Jahr 1984 am häufigsten verwendet werden.13 Die diagnostische Aufarbeitung von Demenz ist zeit- und kostenintensiv. In großen bevölkerungsbasierten Studien ist es unmöglich, jeden Probanden mit einer vollständigen diagnostischen Abklärung zu untersuchen. Die Verwendung von Krankenakten zur Identifizierung von Fällen würde zu einer Unterschätzung der Zahl der Demenzkranken führen, da viele Demenzfälle nie in einem offiziellen Rahmen diagnostiziert werden.
Daher wird in großen bevölkerungsbasierten Studien in der Regel ein schrittweiser Ansatz zur Identifizierung von Fällen verwendet. Die meisten Studien verwenden einen von zwei möglichen schrittweisen Ansätzen. (1) Alle Probanden werden mit einem Screening-Test untersucht. Nur diejenigen, deren Ergebnisse unter einem bestimmten Grenzwert liegen, erhalten eine ausführliche Untersuchung. Ein Nachteil dieses Ansatzes ist die geringe Sensitivität von Screening-Tests. Personen, die dement sind, aber im Screening-Test über dem Grenzwert liegen, werden übersehen. Dazu können leichte Fälle und Personen mit guten kognitiven Reserven, z. B. aufgrund eines hohen Bildungsniveaus, gehören. (2) Eine Teilstichprobe, die nach bestimmten Merkmalen wie Alter, Geschlecht und Leistung in einem Screening-Test geschichtet ist, erhält eine umfassende diagnostische Bewertung. Die Ergebnisse werden auf die gesamte Stichprobe extrapoliert. Diesem Ansatz liegt die Tatsache zugrunde, dass nicht alle Fälle eine umfassende Beurteilung erhalten, was zu einem Mangel an Präzision führen kann. Die Verwendung unterschiedlicher Kriterien zur Diagnose von Demenz und die unterschiedlichen Ansätze zur Operationalisierung dieser Kriterien in großen Stichproben können zu sehr unterschiedlichen Schätzungen der Häufigkeit führen. Die Schwierigkeit, eine leichte Demenz zu diagnostizieren, kann zu einem zusätzlichen Problem in Inzidenzstudien führen, da Fälle, die sehr leicht sind und daher zu Beginn nicht erkannt werden, bei der Nachuntersuchung fälschlicherweise als Fälle gezählt werden können, was zu verzerrten Schätzungen führt.14
Schleichender Beginn
Ein zweites – und damit zusammenhängendes – methodisches Problem bei Demenz ist der schleichende Beginn der Erkrankung. Neuropathologische Veränderungen, die schließlich zum klinischen Syndrom der Demenz führen, können bereits Jahrzehnte vor dem klinischen Auftreten der Krankheit beginnen. Analog zur sich allmählich entwickelnden Neuropathologie ist auch der Übergang vom Gesunden zum Dementen nicht abrupt, sondern allmählich. Der Zeitpunkt, an dem Demenz diagnostiziert wird, ist in der Tat willkürlich. Darüber hinaus wird die künstliche Dichotomisierung zwischen gesund und dement dem Kontinuum der kognitiven (Dys-)Funktionen nicht gerecht. Das Konzept der leichten kognitiven Beeinträchtigung (MCI) wurde entwickelt, um der Übergangsphase zwischen gesund und dement gerecht zu werden.15 Durch die Einführung von Konzepten wie MCI wird das Problem jedoch nur verlagert, da die Grenzen zwischen gesund und MCI sowie zwischen MCI und dement genauso willkürlich und unklar bleiben. Eine mögliche Lösung wäre, die willkürliche Unterscheidung zwischen normal und dement aufzugeben und stattdessen ein kontinuierliches Ergebnis zu verwenden, z. B. einen Test der kognitiven Funktion. Dies hätte mehrere Vorteile. Erstens können Kosten und Zeit gespart werden, da die umfangreiche diagnostische Aufarbeitung nicht mehr erforderlich ist. Zweitens wird durch die Aufhebung der künstlichen Dichotomisierung in normal und dement dem Kontinuum des kognitiven Verfalls besser Rechnung getragen. Dieser Ansatz bietet auch die Möglichkeit, das Fortschreiten des Verfalls bei dementen Personen zu untersuchen.
Biomarker
Ein dritter Punkt spiegelt die komplexe Beziehung zwischen dem Demenzsyndrom und den zugrunde liegenden Krankheiten wider. Wenn wir von Alzheimer sprechen, meinen wir das Syndrom, das durch fortschreitende Gedächtnisstörungen gekennzeichnet ist, die in der Regel schleichend beginnen usw. Zum Zeitpunkt der Diagnose einer Alzheimer-Demenz gehen wir jedoch davon aus, dass wir das zugrundeliegende neuropathologische Substrat kennen, d. h. neuritische Plaques und neurofibrilläre Knäuel. Wir gehen davon aus, dass wir dies wissen, denn zu Lebzeiten ist es unmöglich, die Neuropathologie direkt zu messen. Tatsächlich haben Post-mortem-Studien gezeigt, dass diese Annahme in vielen Fällen falsch ist.16 In einem Bericht des MRC CFAS über die ersten 209 Probanden (48 % dement), die zur Nekropsie kamen, waren Pathologien vom Alzheimer-Typ und vaskuläre Pathologien gleich häufig, und beide korrelierten mit dem kognitiven Abbau. Die meisten Patienten hatten eine gemischte Pathologie. Etwa ein Drittel der klinisch dementen Patienten erfüllte die neuropathologischen Kriterien für eine eindeutige Alzheimer-Krankheit nicht, während ein ebenso großer Anteil der nicht dementen älteren Menschen diese Kriterien erfüllte.16 Neuropathologisch scheint die Unterscheidung zwischen verschiedenen Demenzformen und sogar zwischen dementen und nicht dementen Menschen sehr schwierig zu sein. Es stellt sich die Frage, ob es sinnvoll ist, klinische Unterscheidungen zwischen den Subtypen der Demenz zu treffen, wenn es die Neuropathologie gar nicht gibt. Ein Schritt zur direkten Messung der Krankheit anstelle des klinischen Phänotyps wäre die Verwendung von Biomarkern als Ergebnis von Studien. Sowohl die Neurobildgebung als auch der Liquor können nützliche Surrogatmarker liefern, die einen direkteren Eindruck von der Pathologie vermitteln. Auf diese Weise wird die Möglichkeit des gleichzeitigen Auftretens verschiedener Arten von Pathologien bei einer Person berücksichtigt. So können beispielsweise Magnetresonanztomographie (MRT)-Messungen, die auf eine Pathologie vom Alzheimer-Typ und eine vaskuläre Pathologie hindeuten, gleichzeitig ausgewertet werden.
Querschnitts- gegenüber Längsschnittstudien
Studien mit einem Längsschnittdesign werden aus mehreren Gründen gegenüber Studien mit einem Querschnittdesign bevorzugt. Es ist denkbar, dass die Informationen über Risikofaktoren zwischen Patienten und Kontrollen systematisch unterschiedlich sind. Die Patientendaten müssen von einem Bevollmächtigten stammen, der sich möglicherweise anders an die Krankengeschichte erinnert als ein Bevollmächtigter einer Kontrollperson oder die Kontrollperson selbst. Darüber hinaus wird die Prävalenz sowohl durch die Zahl der Neuerkrankungen in einem bestimmten Zeitraum als auch durch die Dauer des Überlebens der Patienten nach der Erkrankung bestimmt. Analog dazu können die Ergebnisse von Querschnittsstudien den Beitrag eines Risikofaktors zur Entwicklung einer Demenz sowie zum Überleben nach Beginn der Demenz widerspiegeln.
Ein weiterer wichtiger Aspekt in diesem Zusammenhang ist, dass sich Risikofaktoren im Laufe der Zeit verändern können.17 Die Auswirkungen von Umweltfaktoren wie Rauchen, Ernährung, körperliche Aktivität und Gefäßerkrankungen können sich im Laufe der Zeit sowohl innerhalb einer Person als auch über Geburtskohorten hinweg verändern. Risikofaktoren wie der Blutdruck verändern sich mit zunehmendem Alter. Außerdem kann die Krankheit, wenn sie einmal ausgebrochen ist, wiederum den Risikofaktor beeinflussen. So kann sich beispielsweise die Ernährung einer dementen Person ändern, wenn sie vergisst, ihre Mahlzeiten regelmäßig einzunehmen. Daher kann die Beziehung zwischen einem Risikofaktor und der Krankheit unterschiedlich sein, je nachdem, in welchem Alter der Risikofaktor im Verhältnis zum Ergebnis gemessen wird.
Die altersbedingten Veränderungen der Risikofaktoren machen kausale Rückschlüsse auf die Entwicklung von Demenz schwierig. Studien zum Blutdruck im Zusammenhang mit Demenz sind ein gutes Beispiel dafür, wie die Beziehung zwischen Risikofaktoren und Demenz durch den Zeitpunkt der Messung des Risikofaktors beeinflusst werden kann.12,18 Es gibt widersprüchliche Berichte, wobei einige Studien darauf hindeuten, dass niedriger Blutdruck mit Demenz assoziiert ist, während andere das Gegenteil berichten, nämlich dass hoher Blutdruck ein Risikofaktor für Demenz ist. Wichtig ist in diesem Zusammenhang, dass der Blutdruck nachweislich als Folge einer Demenzerkrankung abnimmt. Daher ist es wichtig, dass dieser Risikofaktor (Blutdruck) gemessen wird, bevor der Krankheitsprozess beginnt. Zu dem Zeitpunkt, an dem die meisten Studien über das Altern beginnen, also im Alter von 65 Jahren, haben die Menschen jedoch bereits die ersten neuropathologischen Veränderungen erfahren, die schließlich zur Demenz führen. Sobald der Krankheitsprozess begonnen hat (dies kann Jahre, möglicherweise Jahrzehnte vor dem Auftreten der Demenz sein), ist es zu spät, um Risikofaktoren zu messen, da die Krankheit bereits begonnen haben kann, den Risikofaktor selbst zu beeinflussen.
Daher scheint es, dass Risikofaktoren so früh wie möglich gemessen werden sollten. Inzwischen gibt es mehrere Studien mit einer Nachbeobachtungszeit von mehr als 20 Jahren.19-21 Diese Studien, in denen Risikofaktoren in der Lebensmitte gemessen wurden, um eine Demenz im späteren Leben vorherzusagen, haben etwas Licht in die vermeintliche Inkongruenz in früheren Studien gebracht. Tatsächlich lassen sich die widersprüchlichen Berichte über die Auswirkungen des Blutdrucks auf die Entwicklung von Demenz möglicherweise ausschließlich durch den Zeitpunkt der Messung des Risikofaktors erklären. Querschnittsstudien deuten darauf hin, dass niedriger Blutdruck mit Demenz assoziiert ist. Studien, in denen der Blutdruck in der Lebensmitte gemessen wurde, haben durchweg gezeigt, dass Bluthochdruck in der Lebensmitte mit Demenz im späteren Leben verbunden ist.