Feburic

Pharmakotherapeutische Gruppe: Antigichtpräparat, Präparate, die die Harnsäureproduktion hemmen. ATC-Code: M04AA03.
Pharmacology: Pharmakodynamik: Mechanismus der Wirkung: Harnsäure ist das Endprodukt des Purinstoffwechsels beim Menschen und wird in der Kaskade Hypoxanthin → Xanthin → Harnsäure gebildet. Beide Schritte der oben genannten Umwandlungen werden durch Xanthinoxidase (XO) katalysiert. Febuxostat ist ein 2-Arylthiazol-Derivat, das seine therapeutische Wirkung zur Senkung der Serumharnsäure durch selektive Hemmung der XO erzielt. Febuxostat ist ein potenter, nicht-puriner selektiver Inhibitor der XO (NP-SIXO) mit einem in vitro-Hemmungski-Wert von weniger als einem Nanomolar. Es hat sich gezeigt, dass Febuxostat sowohl die oxidierte als auch die reduzierte Form von XO wirksam hemmt. In therapeutischen Konzentrationen hemmt Febuxostat keine anderen Enzyme, die am Purin- oder Pyrimidin-Stoffwechsel beteiligt sind, nämlich Guanin-Deaminase, Hypoxanthin-Guanin-Phosphoribosyltransferase, Orotat-Phosphoribosyltransferase, Orotidin-Monophosphat-Decarboxylase oder Purin-Nukleosid-Phosphorylase.
Klinische Wirksamkeit und Sicherheit: Die Wirksamkeit von Febuxostat wurde in drei Phase-3-Zulassungsstudien (die beiden zulassungsrelevanten APEX- und FACT-Studien sowie die zusätzliche CONFIRMS-Studie, die im Folgenden beschrieben wird) nachgewiesen, die an 4101 Patienten mit Hyperurikämie und Gicht durchgeführt wurden. In jeder Phase-3-Zulassungsstudie zeigte Febuxostat im Vergleich zu Allopurinol eine überlegene Fähigkeit zur Senkung und Aufrechterhaltung des Serumharnsäurespiegels. Der primäre Wirksamkeitsendpunkt in den APEX- und FACT-Studien war der Anteil der Patienten, deren letzte drei monatliche Serumharnsäurespiegel < 6,0 mg/dL (357 μmol/L) betrugen. In der zusätzlichen Phase-3-Studie CONFIRMS war der primäre Wirksamkeitsendpunkt der Anteil der Patienten, deren Serumuratspiegel bei der Abschlussuntersuchung < 6,0 mg/dL betrug. In diese Studien wurden keine Patienten mit Organtransplantation eingeschlossen (siehe Vorsichtsmaßnahmen).
CONFIRMS-Studie: Die CONFIRMS-Studie war eine randomisierte, kontrollierte, 26-wöchige Phase-3-Studie zur Bewertung der Sicherheit und Wirksamkeit von Febuxostat 40 mg und 80 mg im Vergleich zu Allopurinol 300 mg oder 200 mg bei Patienten mit Gicht und Hyperurikämie. Zweitausendzweihundertneunundsechzig (2269) Patienten wurden randomisiert: Febuxostat 40 mg QD (n=757), Febuxostat 80 mg QD (n=756), oder Allopurinol 300/200 mg QD (n=756). Mindestens 65 % der Patienten wiesen eine leichte bis mittelschwere Nierenfunktionsstörung auf (mit einer Kreatinin-Clearance von 30-89 mL/min). Eine Prophylaxe gegen Gichtschübe war während des 26-wöchigen Zeitraums obligatorisch.
Der Anteil der Patienten mit Serumuratwerten von < 6,0 mg/dL (357 μmol/L) bei der Abschlussuntersuchung betrug 45 % für 40 mg Febuxostat, 67 % für Febuxostat 80 mg bzw. 42 % für Allopurinol 300/200 mg.
APEX-Studie: Die Allopurinol- und Placebo-kontrollierte Wirksamkeitsstudie von Febuxostat (APEX) war eine randomisierte, doppelblinde, multizentrische, 28-wöchige Phase-3-Studie. Eintausendzweiundsiebzig (1072) Patienten wurden randomisiert: Placebo (n=134), Febuxostat 80 mg QD (n=267), Febuxostat 120 mg QD (n=269), Febuxostat 240 mg QD (n=134) oder Allopurinol (300 mg QD für Patienten mit einem Ausgangsserumkreatinin ≤1.5 mg/dL oder 100 mg QD für Patienten mit einem Ausgangsserumkreatinin >1,5 mg/dL und ≤2,0 mg/dL). 240 mg Febuxostat (das Zweifache der empfohlenen Höchstdosis) wurde als Dosis für die Sicherheitsbewertung verwendet.
Die APEX-Studie zeigte eine statistisch signifikante Überlegenheit des Behandlungsarms mit Febuxostat 80 mg QD gegenüber dem Behandlungsarm mit den konventionell verwendeten Allopurinol-Dosen 300 mg (n = 258) /100 mg (n = 10) bei der Senkung des sUA unter 6,0 mg/dL (357 μmol/L) (siehe Tabelle 1).
FACT-Studie: Die Febuxostat Allopurinol Controlled Trial (FACT)-Studie war eine randomisierte, doppelblinde, multizentrische, 52-wöchige Phase-3-Studie. Siebenhundertsechzig (760) Patienten wurden randomisiert: Febuxostat 80 mg QD (n=256), Febuxostat 120 mg QD (n=251), oder Allopurinol 300 mg QD (n=253).
Die FACT-Studie zeigte die statistisch signifikante Überlegenheit des Behandlungsarms mit Febuxostat 80 mg QD gegenüber dem Behandlungsarm mit der konventionell verwendeten Dosis von Allopurinol 300 mg bei der Senkung und Aufrechterhaltung des sUA unter 6,0 mg/dL (357 μmol/L).
Tabelle 1 fasst die Ergebnisse der Wirksamkeitsendpunkte in allen 3 Studien zusammen: Siehe Tabelle 1.
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Die Fähigkeit von Febuxostat, den Serumharnsäurespiegel zu senken, war prompt und anhaltend.
Die Senkung des Serumharnsäurespiegels auf <6,0 mg/dL (357 μmol/L) wurde beim Besuch in Woche 2 festgestellt und blieb während der gesamten Behandlung erhalten.
Primärer Endpunkt in der Untergruppe der Patienten mit Nierenfunktionsstörungen: Eine Analyse bei Patienten mit Gicht mit leichter bis mäßiger Nierenfunktionseinschränkung wurde in der CONFIRMS-Studie prospektiv definiert; wie in Tabelle 2 dargestellt, war Febuxostat 80 mg signifikant wirksamer bei der Senkung der Serumuratspiegel auf < 6,0 mg/dL (357μmol/L) im Vergleich zu Allopurinol 300 mg/200 mg oder Febuxostat 40 mg bei Patienten mit Gicht mit leichter bis mäßiger Nierenfunktionseinschränkung (65 % der untersuchten Patienten). (Siehe Tabelle 2.)
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Primärer Endpunkt in der Untergruppe der Patienten mit einem sUA-Wert ≥ 10 mg/dL: Ungefähr 40 % der Patienten (APEX und FACT zusammengenommen) hatten einen sUA-Wert von ≥ 10 mg/dL. In dieser Untergruppe erreichte Febuxostat den primären Wirksamkeitsendpunkt (sUA < 6,0 mg/dL bei den letzten 3 Besuchen) bei 41 % (80 mg QD) der Patienten im Vergleich zu 9 % in den Allopurinol-Gruppen 300 mg/100 mg QD und 0 % in den Placebo-Gruppen.
In der CONFIRMS-Studie erreichte der Anteil der Patienten, die den primären Wirksamkeitsendpunkt (sUA < 6.0 mg/dL bei der Abschlussuntersuchung) bei Patienten mit einem Ausgangsserumuratspiegel von ≥ 10 mg/dL, die mit Febuxostat 40 mg QD behandelt wurden, bei 27 % (66/249), mit Febuxostat 80 mg QD bei 49 % (125/254) bzw. mit Allopurinol 300 mg/200 mg QD bei 31 % (72/230).
Klinische Ergebnisse: Anteil der Patienten, die wegen eines Gichtanfalls behandelt werden mussten: APEX-Studie: Während des 8-wöchigen Prophylaxezeitraums betrug der Anteil der Probanden, die wegen eines Gichtanfalls behandelt werden mussten, 28 % – Febuxostat 80 mg, 23 % – Allopurinol 300 mg und 20 % – Placebo. Die Schübe nahmen nach dem Prophylaxezeitraum zu und gingen im Laufe der Zeit allmählich zurück. Zwischen 46 % und 55 % der Probanden erhielten zwischen Woche 8 und Woche 28 eine Behandlung gegen Gichtanfälle. Gichtanfälle während der letzten 4 Wochen der Studie (Wochen 24-28) wurden bei 15 % (Febuxostat 80 mg), 14 % (Allopurinol 300 mg) und 20 % (Placebo) der Probanden beobachtet.
FACT-Studie: Während des 8-wöchigen Prophylaxezeitraums betrug der Anteil der Probanden, die wegen eines Gichtanfalls behandelt werden mussten, 22 % bzw. 21 % in den Behandlungsgruppen mit Febuxostat 80 mg und Allopurinol 300 mg. Nach dem 8-wöchigen Prophylaxezeitraum nahm die Häufigkeit von Gichtanfällen zu und ging im Laufe der Zeit allmählich zurück (64 % bzw. 70 % der Probanden wurden von Woche 8-52 wegen eines Gichtanfalls behandelt). Ein Gichtanfall in den letzten 4 Wochen der Studie (Wochen 49-52) wurde bei 6 % (Febuxostat 80 mg) und 11 % (Allopurinol 300 mg) der Probanden beobachtet.
Der Anteil der Probanden, die wegen eines Gichtanfalls behandelt werden mussten (APEX- und FACT-Studie), war in den Gruppen, die einen durchschnittlichen Serumuratspiegel nach der Baseline von <6.0 mg/dL, <5,0 mg/dL oder <4,0 mg/dL erreichten, im Vergleich zu der Gruppe, die in den letzten 32 Wochen des Behandlungszeitraums (Woche 20-Woche 24 bis Woche 49 – 52 Intervalle) einen durchschnittlichen Serumuratspiegel ≥6,0 mg/dL erreichte.
CONFIRMS-Studie: Der Prozentsatz der Patienten, die wegen eines Gichtanfalls behandelt werden mussten (Tag 1 bis Monat 6), lag in der Febuxostat 80 mg- bzw. Allopurinol-Gruppe bei 31 % bzw. 25 %. Es wurde kein Unterschied im Anteil der Patienten, die wegen eines Gichtanfalls behandelt werden mussten, zwischen den Gruppen mit Febuxostat 80 mg und 40 mg beobachtet.
Langfristige, offene Verlängerungsstudien: EXCEL-Studie (C02-021): Bei der Excel-Studie handelte es sich um eine dreijährige, offene, multizentrische, randomisierte, Allopurinol-kontrollierte Phase-3-Sicherheitsverlängerungsstudie für Patienten, die die zulassungsrelevanten Phase-3-Studien (APEX oder FACT) abgeschlossen hatten. Insgesamt wurden 1.086 Patienten eingeschlossen: Febuxostat 80 mg QD (n=649), Febuxostat 120 mg QD (n=292) und Allopurinol 300/100 mg QD (n=145). Bei etwa 69 % der Patienten war keine Änderung der Behandlung erforderlich, um eine stabile Endbehandlung zu erreichen. Patienten, die drei aufeinanderfolgende sUA-Werte >6,0 mg/dL aufwiesen, wurden abgesetzt.
Die Serumuratwerte wurden im Laufe der Zeit beibehalten (d. h. 91 % der Patienten unter der anfänglichen Behandlung mit Febuxostat 80 mg hatten im Monat 36 einen sUA-Wert von <6,0 mg/dL).
Die Daten über drei Jahre zeigten einen Rückgang des Auftretens von Gichtschüben, wobei weniger als 4 % der Patienten wegen eines Schubs behandelt werden mussten (d. h.
46% der Patienten, die eine stabile Endbehandlung mit Febuxostat 80mg QD erhielten, hatten eine vollständige Auflösung des primären palpablen Tophus vom Ausgangswert bis zur Abschlussuntersuchung.
FOCUS-Studie (TMX-01-005) war eine offene, multizentrische Phase-2-Sicherheitsverlängerungsstudie über 5 Jahre für Patienten, die die 4-wöchige doppelblinde Dosierung von Febuxostat in der Studie TMX-00-004 abgeschlossen hatten. 116 Patienten wurden in die Studie aufgenommen und erhielten zunächst Febuxostat 80 mg QD. Bei 62 % der Patienten war keine Dosisanpassung erforderlich, um den Serumuratspiegel <6,0 mg/dL zu halten, und bei 38 % der Patienten war eine Dosisanpassung erforderlich, um eine stabile Enddosis zu erreichen.
Der Anteil der Patienten mit Serumuratwerten von <6.0 mg/dL (357 μmol/L) lag bei jeder Febuxostat-Dosis bei mehr als 80 % (81-100 %).
Während der klinischen Studien der Phase 3 wurden bei den mit Febuxostat behandelten Patienten leichte Leberfunktionsstörungen beobachtet (5,0 %). Diese Raten waren vergleichbar mit den unter Allopurinol berichteten Raten (4,2 %) (siehe „Vorsichtsmaßnahmen“). Erhöhte TSH-Werte (>5,5 μIU/mL) wurden bei Patienten unter Langzeitbehandlung mit Febuxostat (5,5 %) und bei Patienten unter Allopurinol (5,8 %) in den Langzeit-Open-Label-Verlängerungsstudien beobachtet (siehe Vorsichtsmaßnahmen).
Post-Marketing-Langzeitstudien: Bei der CARES-Studie (TMX-67_301) handelte es sich um eine multizentrische, randomisierte, doppelblinde, nicht unterlegene Studie zum Vergleich der kardiovaskulären Ergebnisse mit Febuxostat im Vergleich zu Allopurinol bei Patienten mit Gicht und einer Vorgeschichte schwerer kardiovaskulärer Erkrankungen, einschließlich Herzinfarkt, Krankenhausaufenthalt wegen instabiler Angina pectoris, koronarem oder zerebralem Revaskularisierungsverfahren, Schlaganfall, hospitalisierter transitorischer ischämischer Attacke, peripherer Gefäßerkrankung oder Diabetes mellitus mit Anzeichen einer mikro- oder makrovaskulären Erkrankung. Um einen sUA-Wert von weniger als 6 mg/dL zu erreichen, wurde die Febuxostat-Dosis von 40 mg auf 80 mg titriert (unabhängig von der Nierenfunktion) und die Allopurinol-Dosis wurde in 100-mg-Schritten von 300 auf 600 mg bei Patienten mit normaler Nierenfunktion und leichter Nierenfunktionsstörung und von 200 auf 400 mg bei Patienten mit mäßiger Nierenfunktionsstörung titriert.
Der primäre Endpunkt in CARES war die Zeit bis zum ersten Auftreten von MACE, einer Kombination aus nicht tödlichem Herzinfarkt, nicht tödlichem Schlaganfall, Tod durch Herz-Kreislauf-Erkrankung und instabiler Angina pectoris mit dringender koronarer Revaskularisation.
Die Endpunkte (primär und sekundär) wurden gemäß der Intention-to-treat-Analyse (ITT) analysiert, die alle Probanden einschloss, die randomisiert wurden und mindestens eine Dosis der doppelblinden Studienmedikation erhielten.
Insgesamt brachen 56,6 % der Patienten die Studienbehandlung vorzeitig ab, und 45 % der Patienten beendeten nicht alle Studienbesuche.
Insgesamt wurden 6.190 Patienten im Median 32 Monate lang beobachtet, und die mediane Dauer der Exposition betrug 728 Tage für Patienten in der Febuxostat-Gruppe (n 3098) und 719 Tage in der Allopurinol-Gruppe (n 3092).
Der primäre MACE-Endpunkt trat in der Febuxostat- und der Allopurinol-Behandlungsgruppe mit ähnlichen Raten auf (10,8 % bzw. 10,4 % der Patienten; Hazard Ratio 1,03; zweiseitig wiederholtes 95 %-Konfidenzintervall 0,89-1,21).
Bei der Analyse der einzelnen Komponenten von MACE war die Rate der kardiovaskulären Todesfälle unter Febuxostat höher als unter Allopurinol (4,3 % bzw. 3,2 % der Patienten; HR 1,34; 95 % CI 1,03-1,73). Der plötzliche Herztod war in der Febuxostat-Gruppe (83 von 3.098; 2,7 %) im Vergleich zur Allopurinol-Gruppe (56 von 3.092; 1,8 %) die häufigste Ursache für gerichtlich festgestellte kardiale Todesfälle. Die biologische Plausibilität der mit Febuxostat assoziierten CV-Todesfälle ist unklar. Die Raten der anderen MACE-Ereignisse waren in der Febuxostat- und der Allopurinol-Gruppe ähnlich, d. h. nicht-tödlicher Herzinfarkt (3,6 % vs. 3,8 % der Patienten; HR 0,93; 95 % KI 0,72-1,21), nicht-tödlicher Schlaganfall (2,3 % vs. 2,3 % der Patienten; HR 1,01; 95 % KI 0,73-1,41) und dringende Revaskularisierung aufgrund instabiler Angina (1,6 % vs. 1,8 % der Patienten; HR 0,86; 95 % KI 0,59-1,26). Die Gesamtmortalitätsrate war unter Febuxostat ebenfalls höher als unter Allopurinol (7,8 % vs. 6,4 % der Patienten; HR 1,22; 95 % KI 1,01-1,47), was vor allem auf die höhere Rate an kardiovaskulären Todesfällen in dieser Gruppe zurückzuführen war (siehe Vorsichtsmaßnahmen).
Die Häufigkeit von Krankenhausaufenthalten wegen Herzinsuffizienz, Krankenhauseinweisungen wegen Arrhythmien, die nicht mit Ischämie in Zusammenhang stehen, venösen thromboembolischen Ereignissen und Krankenhausaufenthalten wegen transitorischer ischämischer Attacken war bei Febuxostat und Allopurinol vergleichbar.
Pharmakokinetik: Bei gesunden Probanden stiegen die maximalen Plasmakonzentrationen (Cmax) und die Fläche unter der Plasmakonzentrationszeitkurve (AUC) von Febuxostat nach Einzel- und Mehrfachdosen von 10 mg bis 120 mg dosisproportional an. Bei Dosen zwischen 120 mg und 300 mg wird für Febuxostat ein überproportionaler Anstieg der AUC beobachtet. Es kommt zu keiner nennenswerten Kumulation, wenn Dosen von 10 mg bis 240 mg alle 24 Stunden verabreicht werden. Febuxostat hat eine scheinbare mittlere terminale Eliminationshalbwertszeit (t1/2) von etwa 5 bis 8 Stunden.
Populationspharmakokinetische/pharmakodynamische Analysen wurden bei 211 Patienten mit Hyperurikämie und Gicht durchgeführt, die mit Febuxostat 40-240 mg QD behandelt wurden. Im Allgemeinen stimmen die in diesen Analysen geschätzten pharmakokinetischen Parameter von Febuxostat mit denen überein, die an gesunden Probanden ermittelt wurden, was darauf hindeutet, dass gesunde Probanden für die pharmakokinetische/pharmakodynamische Bewertung in der Patientenpopulation mit Gicht repräsentativ sind.
Absorption: Febuxostat wird schnell (tmax von 1,0-1,5 h) und gut absorbiert (mindestens 84 %). Nach einmaliger oder mehrfacher oraler Gabe von 40 mg, 80 mg und 120 mg pro Tag beträgt die Cmax etwa 1,5-1,6 μg/ml, 2,8-3,2 μg/ml bzw. 5,0-5,3 μg/ml. Die absolute Bioverfügbarkeit der Febuxostat-Tablettenformulierung wurde nicht untersucht.
Nach mehrfacher oraler Gabe von 80 mg einmal täglich oder einer Einzeldosis von 120 mg mit einer fettreichen Mahlzeit kam es zu einer Abnahme der Cmax um 49 % bzw. 38 % und der AUC um 18 % bzw. 16 %. Es wurde jedoch keine klinisch signifikante Veränderung der prozentualen Abnahme der Serumharnsäurekonzentration beobachtet, wenn sie getestet wurde (80 mg Mehrfachdosis). Daher kann Feburic ohne Rücksicht auf die Nahrung eingenommen werden.
Verteilung: Das scheinbare Steady-State-Verteilungsvolumen (Vss/F) von Febuxostat reicht von 29 bis 75 L nach oralen Dosen von 10-300 mg. Die Plasmaproteinbindung von Febuxostat beträgt etwa 99 %.2 % (hauptsächlich an Albumin) und ist über den mit 40 und 80 mg erreichten Konzentrationsbereich konstant. Die Plasmaproteinbindung der aktiven Metaboliten reicht von etwa 82% bis 91%.
Biotransformation: Febuxostat wird durch Konjugation über das Uridindiphosphat-Glucuronosyltransferase (UDPGT)-Enzymsystem und Oxidation über das Cytochrom P450 (CYP)-System weitgehend metabolisiert. Es wurden vier pharmakologisch aktive Hydroxyl-Metaboliten identifiziert, von denen drei im Plasma des Menschen vorkommen. In-vitro-Studien mit menschlichen Lebermikrosomen zeigten, dass diese oxidativen Metaboliten hauptsächlich durch CYP1A1, CYP1A2, CYP2C8 oder CYP2C9 gebildet wurden und Febuxostat-Glucuronid hauptsächlich durch UGT 1A1, 1A8 und 1A9 gebildet wurde.
Elimination: Febuxostat wird sowohl über die Leber als auch über die Nieren eliminiert. Nach einer oralen Dosis von 80 mg 14C-markiertem Febuxostat wurden etwa 49 % der Dosis im Urin als unverändertes Febuxostat (3 %), das Acylglucuronid des Wirkstoffs (30 %), seine bekannten oxidativen Metaboliten und deren Konjugate (13 %) und andere unbekannte Metaboliten (3 %) wiedergefunden. Zusätzlich zur Urinausscheidung wurden etwa 45 % der Dosis in den Fäzes als unverändertes Febuxostat (12 %), das Acylglucuronid des Wirkstoffs (1 %), seine bekannten oxidativen Metaboliten und deren Konjugate (25 %) und andere unbekannte Metaboliten (7 %) wiedergefunden.
Renale Beeinträchtigungen: In einer speziellen Phase-I-Pharmakokinetik-Studie veränderte sich nach mehrfacher Gabe von 80 mg Febuxostat bei Patienten mit leichter, mittelschwerer oder schwerer Nierenfunktionsstörung die Cmax von Febuxostat im Vergleich zu Probanden mit normaler Nierenfunktion nicht. Die mittlere Gesamt-AUC von Febuxostat stieg um das etwa 1,8-fache von 7,5 μg-h/ml in der Gruppe mit normaler Nierenfunktion auf 13,2 μg-h/ml in der Gruppe mit schwerer Nierenfunktionsstörung. Die Cmax und die AUC der aktiven Metaboliten stiegen um das 2- bzw. 4-Fache an. Bei Patienten mit leichter oder mäßiger Nierenfunktionsstörung ist jedoch keine Dosisanpassung erforderlich.
Basierend auf einer populationspharmakokinetischen Analyse waren nach mehrfacher Gabe von 40 mg oder 80 mg Febuxostat die mittleren oralen Clearance-Werte (CL/F) von Febuxostat bei Patienten mit Gicht und leichter (n=334), mäßiger (n=232) oder schwerer (n=34) Nierenfunktionsstörung um 14 %, 34 % bzw. 48 % verringert, verglichen mit Patienten mit normaler (n=89) Nierenfunktion. Die entsprechenden medianen AUC-Werte von Febuxostat im Steady-State waren bei Patienten mit Nierenfunktionsstörungen um 18 %, 49 % bzw. 96 % nach einer 40-mg-Dosis und um 7 %, 45 % bzw. 98 % nach einer 80-mg-Dosis erhöht, verglichen mit Patienten mit normaler Nierenfunktion.
Lungenfunktionsstörungen: Nach mehrfacher Gabe von 80 mg Febuxostat bei Patienten mit leichter (Child-Pugh Klasse A) oder mäßiger (Child-Pugh Klasse B) Leberfunktionsstörung veränderten sich die Cmax und AUC von Febuxostat und seinen Metaboliten nicht signifikant im Vergleich zu Patienten mit normaler Leberfunktion. Es wurden keine Studien bei Patienten mit schwerer Leberfunktionsstörung (Child-Pugh Klasse C) durchgeführt.
Alter: Es wurden keine signifikanten Veränderungen der AUC von Febuxostat oder seiner Metaboliten nach mehrfacher oraler Gabe von Febuxostat bei älteren Menschen im Vergleich zu jüngeren gesunden Probanden beobachtet.
Geschlecht: Nach mehrfacher oraler Gabe von Febuxostat waren die Cmax und die AUC bei Frauen um 24% bzw. 12% höher als bei Männern. Die gewichtskorrigierte Cmax und AUC waren jedoch bei beiden Geschlechtern ähnlich. Eine Dosisanpassung aufgrund des Geschlechts ist nicht erforderlich.
Toxikologie: Präklinische Sicherheitsdaten: Wirkungen in nicht-klinischen Studien wurden im Allgemeinen bei Expositionen beobachtet, die über der maximalen Exposition des Menschen lagen.
Kanzerogenese, Mutagenese, Beeinträchtigung der Fruchtbarkeit: Zweijährige Karzinogenitätsstudien wurden an F344-Ratten und B6C3F1-Mäusen durchgeführt. Bei männlichen Ratten und weiblichen Mäusen wurden bei 24 mg/kg (das 25-fache der menschlichen Plasmaexposition bei der empfohlenen Höchstdosis von 80 mg/Tag) bzw. 18,75 mg/kg (das 12,5-fache der menschlichen Plasmaexposition bei 80 mg/Tag) vermehrt Übergangszellpapillome und -karzinome der Harnblase beobachtet. Die Harnblasenneoplasmen waren sekundär auf Steinbildung in der Niere und der Harnblase zurückzuführen.
Eine Standard-Testbatterie zur Genotoxizität ergab keine biologisch relevanten genotoxischen Effekte für Febuxostat.
Febuxostat in oralen Dosen von bis zu 48 mg/kg/Tag hatte keine Auswirkungen auf die Fertilität und Reproduktionsleistung von männlichen und weiblichen Ratten.
Es gab keine Hinweise auf eine Beeinträchtigung der Fertilität, teratogene Wirkungen oder eine Schädigung des Fötus durch Febuxostat. Bei Ratten wurde eine hochdosierte maternale Toxizität festgestellt, die mit einer Verringerung des Absetzindexes und einer verminderten Entwicklung der Nachkommenschaft bei einer etwa 4,3-fachen menschlichen Exposition einherging. Teratologische Studien, die an trächtigen Ratten bei einer etwa 4,3-fachen und an trächtigen Kaninchen bei einer etwa 13-fachen menschlichen Exposition durchgeführt wurden, ergaben keine teratogenen Wirkungen.