Folic Acid Supplementation to Prevent Recurrent Neural Tube Defects: 4 Milligramm sind zu viel

Abstract

Einige medizinische Praktiken haben sich über Jahrzehnte eingebürgert, lange nachdem der „Beweis“ für ihre Wirksamkeit erbracht wurde. Es ist notwendig, diese Praktiken regelmäßig neu zu bewerten, da neuere Theorien und Forschungsergebnisse die Beweise, auf denen sie beruhten, in Frage stellen können. Ein Beispiel dafür ist die jahrzehntelange Praxis, Frauen mit einem Risiko für wiederkehrende Neuralrohrdefekte (NTD) während der Schwangerschaft einen Folsäurezusatz von 4 mg (4.000 µg) zu empfehlen. Diese Empfehlung beruhte auf den Ergebnissen einer randomisierten klinischen Studie aus dem Jahr 1991. Seitdem haben mehrere Studien den Nutzen von 400-800 µg Folsäure bei der Senkung sowohl des primären als auch des rezidivierenden Risikos von NTDs bestätigt, aber keine Studien haben eine weitere Verringerung des Risikos bei Dosierungen über 1 mg festgestellt. Die derzeitigen Erkenntnisse über den Folsäurestoffwechsel während der Schwangerschaft deuten darauf hin, dass es bei höheren Dosen über ∼1 mg nicht zu einer erhöhten Absorption kommt. Jüngste Erkenntnisse deuten darauf hin, dass eine Supplementierung mit 4 mg Folsäure zur Vorbeugung von wiederkehrenden NTDs möglicherweise nicht wirksamer ist als niedrigere Dosen. Daher empfehlen wir, dass es für Kliniker an der Zeit ist, ihr Vertrauen in diese veraltete Empfehlung zu überdenken und die Verwendung der aktuellen Empfehlungen von 400-800 µg pro Tag für alle Patienten in Verbindung mit der Bewertung des mütterlichen Folatstatus in Betracht zu ziehen.

© 2018 S. Karger AG, Basel

Einführung

Neuralrohrdefekte (NTDs) sind angeborene Fehlbildungen des Schädels oder der Wirbelsäule, die durch ein Versagen des normalen Neuralrohrverschlusses während der frühen Schwangerschaft entstehen. NTDs sind eine der häufigsten angeborenen Anomalien in den USA mit einer Prävalenz von 6,5 pro 10.000 Lebendgeburten im Zeitraum 2009-2011. In den letzten 100 Jahren ist die Inzidenz von NTDs dank besserer Ernährung und Screening mit mütterlichem Serum-Alpha-Fetoprotein und jetzt auch Ultraschall stetig zurückgegangen.

NTDs sind eine multifaktorielle Erkrankung mit Risikofaktoren aus genetischer Veranlagung und verschiedenen Umwelteinflüssen, von denen der einflussreichste eine niedrige mütterliche perikonzeptionelle Folataufnahme ist. Die wichtigsten Folatquellen sind natürlich vorkommendes Folat in Lebensmitteln, Nahrungsergänzungsmittel mit Folsäure und mit Folsäure angereicherte Lebensmittel. In den USA werden Getreideprodukte seit 1998 mit Folsäure angereichert. Dieses Anreicherungsprogramm war sehr erfolgreich bei der Verringerung der Häufigkeit von NTDs in der US-Bevölkerung, unabhängig von der Einnahme zusätzlicher Folsäurepräparate.

Die US Preventative Services Task Force (USPSTF) empfiehlt allen Frauen, die eine Schwangerschaft planen oder dazu in der Lage sind, eine tägliche Nahrungsergänzung von 400-800 µg Folsäure. Für Frauen, bei denen ein hohes Risiko für eine NTD besteht, insbesondere für Frauen mit einer früheren Schwangerschaft, die durch eine NTD kompliziert wurde, wird eine wesentlich höhere Zufuhr von 4 mg empfohlen. Hier werden die Belege für die Empfehlung einer 4-mg-Ergänzung bei Frauen mit hohem NTD-Risiko neu bewertet, um festzustellen, ob sie wirksam oder sogar notwendig ist.

Folat/Folsäure und Neuralrohrdefekte

Maßnahmen zur Nahrungsmittelanreicherung und klinische Studien zeigen durchweg, dass die Erhöhung der Folsäurezufuhr von Frauen während der Perikonzeption zu einem Rückgang der Prävalenz von NTDs führt. Die genauen Mechanismen, durch die Folsäure NTDs verhindern kann, müssen jedoch noch ermittelt werden. Folat spielt eine wichtige Rolle als Co-Enzym in zahlreichen biochemischen Stoffwechselwegen, die an der Methylierung beteiligt sind, einschließlich der Synthese von DNA, RNA und bestimmten Aminosäuren. Während der Schwangerschaft werden größere Mengen an Folat benötigt, da das Zell- und Gewebewachstum und die Entwicklung der Mutter, der Plazenta und des Fötus so schnell voranschreiten. Eine unzureichende Folsäurezufuhr während dieser Zeit kann die DNA-Synthese und andere zelluläre Prozesse, die eine Methylierung erfordern, hemmen oder beeinträchtigen, was schädliche und irreversible Auswirkungen auf den wachsenden Fötus haben kann.

Geschichte der 4-mg-Empfehlung

Laurence et al. führten eine der ersten randomisierten klinischen Studien durch, in der berichtet wurde, dass eine Folsäuresupplementierung das Risiko einer wiederkehrenden NTD senkt (d. h. Frauen, bei denen eine frühere Schwangerschaft durch eine NTD kompliziert war). In dieser Studie erhielten die Frauen der Behandlungsgruppe vor der Empfängnis bis zum Beginn der Schwangerschaft täglich 4 mg Folsäure. Die Gründe für die Wahl dieser Dosis wurden von den Autoren nicht genannt, und es wurden keine anderen Dosen getestet. 1991 veröffentlichte die Vitamin Study Research Group des Medical Research Council (MRC) eine große, multizentrische, randomisierte klinische Studie, in der nachgewiesen wurde, dass eine Folsäuresupplementierung von 4 mg, die vor der Empfängnis begann, das Risiko für wiederkehrende NTD um 71 % verringerte, was einer 3,5-fachen Schutzwirkung entspricht. Die Ergebnisse dieser Studie wurden als maßgebliche Grundlage für eine hochdosierte Folsäuresupplementierung bei Frauen mit erhöhtem NTD-Risiko angesehen; allerdings war die 4-mg-Dosis die einzige Dosis, die in der Studie verabreicht wurde. Die Begründung des MRC für die Wahl dieser hohen Dosis beruhte auf den Ergebnissen von Laurence et al. und auch auf der Sorge, dass man bei der Wahl niedrigerer Dosen und nicht schlüssigen Ergebnissen keine Gelegenheit gehabt hätte, die Studie mit einer höheren Dosis zu wiederholen.

Im Jahr 1991 empfahlen die Centers for Disease Control and Prevention (CDC) als Reaktion auf die beeindruckenden Ergebnisse der MRC-Studie und kleinerer Studien, dass Frauen mit einer früheren Schwangerschaft, die durch eine NTD kompliziert war, vor künftigen Schwangerschaften täglich 4 mg Folsäure einnehmen sollten. Da 4 mg Folsäure dem 20-fachen der empfohlenen Tagesdosis (RDA) für nicht schwangere Frauen entspricht und andere Studien einen schützenden Nutzen bei der Verwendung geringerer Folsäuredosen festgestellt hatten, wurde 1991 in einer redaktionellen Notiz erklärt, dass die 4-mg-Dosis „eine vorläufige Empfehlung in Erwartung weiterer Forschung“ sei. Doch fast 30 Jahre später gilt diese Empfehlung immer noch. Derzeit gibt es nur äußerst begrenzte Daten über die Wirksamkeit einer Folsäuresupplementierung über ∼1 mg zur Vorbeugung von NTDs, insbesondere bei Frauen mit hohem Risiko. Bei Frauen, die nicht als Hochrisikopatientinnen gelten, haben Dosen von 400 bis 800 µg Folsäure durchweg gezeigt, dass sie das Risiko für NTDs wirksam reduzieren, und Dosen über 1 mg bieten keinen zusätzlichen Schutzeffekt (Tabelle 1).

Folsäure-Stoffwechsel legt nahe, dass 4 mg zu viel sind

Der Mensch kann Folat nicht selbst herstellen und muss es über die Nahrung oder durch Nahrungsergänzungsmittel aufnehmen. Obwohl sie manchmal synonym verwendet werden, sind Folat und Folsäure nicht gleichbedeutend. Folat ist ein wasserlösliches B-Vitamin (Vitamin B9), das natürlich in Lebensmitteln wie Hülsenfrüchten, Zitrusfrüchten und grünem Blattgemüse vorkommt. Folsäure ist die synthetische, oxidierte Form des Vitamins, die in Nahrungsergänzungsmitteln und angereicherten Lebensmitteln verwendet wird. Die Bioverfügbarkeit von Folsäure und Folat ist sehr unterschiedlich. Folsäure, die bereits in einer aktiven Monoglutamatform vorliegt, ist fast vollständig bioverfügbar, insbesondere wenn sie auf nüchternen Magen verabreicht wird. Nahrungsfolat liegt in einer Polyglutamatform vor und muss vor der Absorption zu Monoglutamaten verdaut werden, was zu einer Bioverfügbarkeit von ∼50 % führt. Mikronährstoffmängel (z.B. Zink), Kombinationen von Lebensmitteln, die mit einer Mahlzeit verzehrt werden (z.B. Alkohol oder Vitamin C-reiche Lebensmittel), und Zubereitungsmethoden (z.B. roh oder gekocht oder verarbeitet) können ebenfalls die Verdauung und Absorption von Folat aus der Nahrung beeinflussen.

Folatbindende Proteine und tubuläre Rückresorptionsmechanismen in den Nieren sowie im Dünndarm halten das benötigte Folat zurück und verhindern Verluste. Die Ausscheidung von überschüssigem Folat erfolgt hauptsächlich über den Urin in Form von Folatkataboliten. Bei übermäßiger Folsäurezufuhr kann sich auch nicht verstoffwechselte Folsäure im Serum anreichern. Die genaue Dosis, bei der dies geschieht, ist nicht bekannt und kann von Person zu Person unterschiedlich sein. Studien an nicht schwangeren und schwangeren Frauen zeigen, dass Folsäuredosen von mehr als ∼800-1.000 µg/Tag sowohl in mütterlichen als auch in fötalen Blutproben zu nachweisbaren Mengen an nicht verstoffwechselter Folsäure führen.

Optimale Folsäurespiegel für die Prävention von Neuralrohrdefekten

Verschiedene Methoden, einschließlich Blut- und Urin-Biomarker, wurden verwendet, um den Folsäureabbau zu bewerten und ausreichende Folsäurespiegel für die Prävention von NTDs während der Schwangerschaft zu bestimmen. Die Folatkonzentration in den roten Blutkörperchen (RBC) wird häufig als primärer Indikator für eine ausreichende Folatversorgung verwendet, da sie mit den Folatspeichern in der Leber und im Gewebe korreliert und die Zufuhr der letzten 2-3 Monate widerspiegelt. Serum- und Plasmafolatspiegel werden zwar verwendet, gelten aber nicht als ideale Messwerte, da sie nur die jüngste Zufuhr widerspiegeln und täglich schwanken können. Studien, die den Zusammenhang zwischen dem NTD-Risiko und der Folatkonzentration in den roten Blutkörperchen untersucht haben, zeigen durchweg ein deutlich geringeres Risiko bei Frauen mit einer Konzentration von 906 nmol/L oder mehr. Diese Konzentration wird von der Weltgesundheitsorganisation für Frauen im reproduktiven Alter empfohlen, um die Prävalenz von NTDs zu reduzieren.

Die Auswirkungen der Folataufnahme auf die Blut- und Urinausscheidungskonzentrationen während der Schwangerschaft wurden auch in einer Reihe von Stoffwechselstudien untersucht. Schwangere (∼2. Trimester) und nicht schwangere Frauen erhielten 12 Wochen lang eine Ernährung mit 450 und 850 µg/Tag Folsäure (als Nahrungsfolat und synthetische Folsäure). Gemessen wurden die Folsäurekonzentrationen im Blut, die Folatabbauprodukte im Urin und Homocystein im Plasma. Bei allen Frauen führten sowohl 450 als auch 850 µg Folsäure zu Erythrozytenkonzentrationen über 906 nmol/L; die mittleren Erythrozytenkonzentrationen betrugen 1.453 (±252) nmol/L und 1.734 (±209) nmol/L für 450 bzw. 850 µg. Auch die Urinausscheidungsraten der Folatabbauprodukte waren bei allen Frauen ähnlich. Allerdings waren schwangere Frauen, insbesondere bei der niedrigeren Folatdosis, im Vergleich zu nicht schwangeren Frauen effizienter bei der Konservierung von Folat. Bei allen Frauen, die 850 µg im Vergleich zu 450 µg erhielten, wurden höhere Urinausscheidungsraten beobachtet, was darauf hindeutet, dass die Sättigung der Folatrückresorption aus den proximalen Tubuluszellen erreicht war. Außerdem waren die Plasmahomocysteinkonzentrationen (hohe Plasmahomocysteinkonzentrationen deuten auf niedrige Folatspiegel hin) bei schwangeren Frauen noch niedriger als bei nicht schwangeren Frauen, unterschieden sich jedoch nicht nach der Höhe der Folatsupplementierung. Diese Beobachtung deutet darauf hin, dass sowohl 450 als auch 850 µg/Tag Folat die zur Aufrechterhaltung des Plasmahomocysteinspiegels erforderliche Dosis erreichten oder sogar überstiegen.

Potenzielle Toxizität von Folat/Folsäure

Das Landwirtschaftsministerium der Vereinigten Staaten (USDA) veröffentlicht Referenzwerte für die Zufuhr von Nährstoffen, einschließlich der RDA und der zulässigen Höchstmengen (UL). Die RDA für Folat für Frauen, die schwanger werden können, beträgt 400 µg aus Nahrungsergänzungsmitteln und/oder angereicherten Lebensmitteln, zusätzlich zum Verzehr einer abwechslungsreichen Ernährung, die Nahrungsfolat enthält. Die RDA für Folat während der Schwangerschaft beträgt 600 µg. Das USDA definiert den UL als „die höchste tägliche Nährstoffzufuhr, die wahrscheinlich für fast alle Personen in der Allgemeinbevölkerung kein Risiko für gesundheitliche Beeinträchtigungen darstellt“. Ein Grund zur Besorgnis bei übermäßiger Folsäurezufuhr ist das Potenzial, Neuropathie bei Personen mit Vitamin-B12-Mangel zu maskieren und zu verschlimmern. Aufgrund dieses Risikos beträgt der UL von Folat während der Schwangerschaft 1 mg aus Nahrungsergänzungsmitteln/angereicherten Lebensmitteln für Frauen ab 19 Jahren. Für Frauen zwischen 14 und 18 Jahren liegt der UL bei 800 µg/Tag.

Es gibt nur begrenzte und widersprüchliche Belege für die nachteiligen Auswirkungen einer hohen Folsäurezufuhr für die Mutter oder den Fötus. In Beobachtungsstudien wurde über ein erhöhtes Risiko für Gaumenspalten, Spontanaborte, eine gestörte psychomotorische Entwicklung und Atemwegsprobleme bei Kindern im Zusammenhang mit der Einnahme hoher Folsäuremengen berichtet. Die Aufnahme von 800 µg bis 5 mg Folsäure aus Nahrungsergänzungsmitteln wurde mit einem erhöhten Risiko für die Entstehung von Krebs und die Sterblichkeit in Verbindung gebracht.

Die Anreicherung von Nahrungsmitteln kann wesentlich zur Folataufnahme von Frauen beitragen und liefert möglicherweise bereits eine ausreichende Menge an Folsäure, um NTD zu verhindern. In einer aktuellen Analyse von Frauen im reproduktiven Alter (12-49 Jahre), die an der NHANES-Studie 2007-2012 teilgenommen haben, wiesen mehr als drei Viertel optimale RBC-Folatkonzentrationen von ≥906 nmol/L auf. Die mittleren RBC-Folatkonzentrationen waren bei den Frauen, die angaben, Nahrungsergänzungsmittel einzunehmen, höher als bei denen, die dies nicht taten; aber auch bei den Frauen, die keine Nahrungsergänzungsmittel einnahmen, lagen die mittleren Konzentrationen bei > 900 nmol/L.

Schlussfolgerungen und Empfehlungen

Die Empfehlung einer täglichen 4-mg-Dosis Folsäure zur Vorbeugung von wiederkehrenden NTDs war vor 25 Jahren willkürlich und ungerechtfertigt, hat aber auch in der neueren Literatur als „Dogma“ Bestand. Derzeit gibt es keine verlässlichen Beweise dafür, dass diese Dosis wirksamer ist als 1 mg oder sogar weniger, um primären und rezidivierenden NTDs vorzubeugen, insbesondere im Rahmen der Nahrungsmittelanreicherung. In Anbetracht der (1) verringerten Absorptionsraten hoher Folsäuredosen, (2) der Besorgnis über mögliche gesundheitsschädliche Wirkungen hoher Dosen und (3) der gestiegenen Kosten von Nahrungsergänzungsmitteln ist es an der Zeit, die Empfehlung einer Dosis von 4 mg zu überdenken.

Es sollte in Erwägung gezogen werden, das klinische Protokoll zur Behandlung von Frauen mit einem Risiko für wiederkehrende NTD zu ändern, um den individuellen physiologischen Folatbedarf einer Frau auf der Grundlage ihres Folatstatus zu berücksichtigen. Derzeit werden allen Risikofrauen hochdosierte Folsäurepräparate verschrieben, ohne dass ihr Folatstatus ermittelt wird. Wir schlagen vor, dass Kliniker im Rahmen der routinemäßigen Schwangerschaftsvorsorge die Folatkonzentration in den roten Blutkörperchen messen und entsprechend dem individuellen Bedarf einer Frau die erforderliche Menge an Folsäureergänzungsmitteln (bis zu 1,0 mg) verschreiben, um optimale Folatkonzentrationen für die Prävention von NTD zu erreichen. Dies könnte ohne zusätzliche Informationen über die Folsäurezufuhr, die genetische Variabilität des Folsäurestoffwechsels (d. h. den MTHFR-Genotyp) oder andere Faktoren, die mit einem hohen NTD-Risiko verbunden sind, erfolgen. Für die Mehrheit der ungeplanten Schwangerschaften scheint jedoch angesichts der bei der überwiegenden Mehrheit der Frauen dokumentierten angemessenen Folsäurespiegel die gleiche Tagesdosis von 400-800 µg auch für wiederkehrende Risikofälle ausreichend zu sein. Klinische Studien zur Neubewertung der Folsäuredosis, die zur Vorbeugung von rezidivierenden NTD im Zeitalter der Lebensmittelanreicherung erforderlich ist, wären zwar ideal, werden aber wahrscheinlich nicht durchgeführt werden. Daher brauchen die Ärzte eine Anleitung, wie sie solche Patienten heute behandeln können. Unsere Überprüfung der Erkenntnisse legt nahe, dass es vernünftig ist, die viel leichter verfügbaren niedrigeren Folsäuredosen zu verwenden.

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