Frontiers in Endocrinology

Einführung

Prolaktinome, eines der Hypophysenadenome, die Prolaktin (PRL) synthetisieren, machen bis zu 45 % aller Hypophysenadenome aus und sind in der klinischen Praxis in hohem Maße mit Symptomen im Sinne einer Hyperprolaktinämie verbunden (1). Bei Patienten mit Prolaktinomen sind die häufigsten Symptome Galaktorrhoe oder Menstruationsstörungen bei Frauen sowie Libidoverlust und erektile Dysfunktion bei Männern (2). Je nach Größe des Tumors werden Prolaktinome als Mikroprolaktinom (<10 mm Durchmesser) oder Makroprolaktinom (≥10 mm Durchmesser) klassifiziert. Mikroprolaktinome weisen eine relativ geringe PRL-Sekretion und eine bessere Prognose auf, während Makroprolaktinome aufgrund ihrer hohen PRL-Sekretion und ihres aggressiven biologischen Verhaltens häufiger mit besonderen Schwierigkeiten bei der Behandlung verbunden sind (3, 4).

In der klinischen Praxis werden Dopaminagonisten (DAs) als Erstlinientherapie für Patienten mit Prolaktinomen empfohlen, um das Tumorvolumen zu kontrollieren, die PRL-Sekretion zu normalisieren, neurologische Symptome zu lindern und die normalen Funktionen der Hypophyse wiederherzustellen (5-7). Chirurgische Behandlungen kommen als Zweitlinientherapie nur für Patienten in Frage, die hohe Dosen von DAs nicht vertragen oder die auf die Verabreichung von DAs nicht ansprechen (5). Langfristige medikamentöse Behandlungen in Form von DAs, einschließlich Bromocriptin (BRC) und Cabergolin (CAB), sind in den meisten Fällen hochwirksam, um die Proliferation des Tumors zu hemmen (8). Es gibt jedoch viele Patienten, die refraktär oder intolerant gegenüber medikamentösen Therapien sind. In einer Reihe von Studien wurde ein Wiederauftreten der Hyperprolaktinämie nach Absetzen der medikamentösen Behandlung beobachtet (9-11). Schlimmer noch, in jüngster Zeit haben auch die negativen Auswirkungen von DAs auf die Herzklappen große Aufmerksamkeit erregt (12, 13). Bislang werden chirurgische Behandlungen nur in besonderen Fällen wie Hypophysentumor-Apoplexie, akuter Sehverschlechterung, kranialer Hypertonie oder nach Abwägung der Patientenpräferenz als First-Line-Therapie gewählt (14, 15). Aufgrund der Tatsache, dass moderne neurochirurgische Techniken für hypophysäre Ansätze in den letzten Jahrzehnten bemerkenswert entwickelt wurden, insbesondere die Entwicklung der endoskopischen transsphenoidalen Chirurgie, haben sich der PRL-Spiegel normalisiert und die Gonadenfunktion nach vollständiger Resektion des Tumors wiederhergestellt, wobei es nur selten zu schweren Komplikationen kam (16-18).

Obwohl es allgemein anerkannt ist, dass Prolaktinome gut auf die Behandlung mit DAs ansprechen und eine Normalisierung des PRL-Spiegels bei der Mehrzahl der Patienten während einer Langzeitbehandlung erreicht werden kann, wurde in verschiedenen Studien ein Wiederauftreten der Hyperprolaktinämie bei einem hohen Prozentsatz der Patienten nach Absetzen der Medikamente beobachtet. Um die beste Prognose für Patienten mit Prolaktinomen zu erreichen, werden die optimalen Therapiestrategien noch immer diskutiert, was für Kliniker schwierig sein könnte. Um evidenzbasierte Empfehlungen für das klinische Personal zu geben, haben wir eine Metaanalyse durchgeführt, um die Wirksamkeit der primären medikamentösen Behandlung und der primären chirurgischen Behandlung bei Patienten mit Prolaktinomen hinsichtlich einer langfristigen Normalisierung des PRL-Wertes zu vergleichen. Unser Ziel ist es, eine Chance auf eine langfristige Remission für Mikroprolaktinome und Makroprolaktinome zu bieten.

Methoden

Dieser Artikel wurde nach den PRISMA-Richtlinien (19) (Preferred Reporting Items for Systematic Reviews and Meta-Analyses) verfasst.

Eignungskriterien

1. Patienten mit gesicherter Diagnose eines Mikroprolaktinoms oder Makroprolaktinoms. Keine Einschränkungen hinsichtlich Alter und Geschlecht.

2. Patienten, die entweder eine DAs-Behandlung (beschränkt auf BRC und CAB) oder eine chirurgische Behandlung mit verschiedenen Ansätzen als Erstlinientherapie erhielten, wurden eingeschlossen. Patienten, die vor der Operation eine DAs-Behandlung erhielten, wurden aus der chirurgischen Gruppe ausgeschlossen. Patienten, die vor einer DAs-Behandlung eine Radio- oder chirurgische Behandlung erhielten, wurden aus der Medikamentengruppe ausgeschlossen.

3. Medikamentengruppe:

(1) Die Dauer der Behandlung betrug mindestens 2 Jahre, und die Normalisierung des PRL-Wertes musste durch solide Daten während der Behandlung bestätigt werden (5).

(2) Die Nachbeobachtungszeit der Patienten betrug mindestens 12 Monate nach Absetzen der Medikamente. Patientinnen, die während dieses Zeitraums schwanger wurden, wurden ausgeschlossen. Die Remissionsrate nach Absetzen der DAs sollte angegeben werden oder kann berechnet werden.

(3) Zusätzliche Informationen wie Geschlecht, Alter, mittlere Dosis der DAs und mittlerer PRL-Wert vor der Behandlung sollten angegeben werden.

Operationsgruppe:

(1) Die Nachbeobachtungszeit der Patienten betrug mindestens 12 Monate nach der Operation. Die langfristige Remissionsrate sollte angegeben oder berechnet werden.

(2) Die Beibehaltung von DAs nach der Operation sollte erwähnt werden, falls erforderlich.

(3) Zusätzliche Informationen wie Geschlecht, Alter, durchschnittliche Dosis von DAs und durchschnittlicher PRL vor der Operation sollten angegeben werden. Es ist besser, wenn die kurzfristige Remissionsrate unmittelbar nach der Operation angegeben wird.

4. Wir haben alle Arten von Studien einschließlich Fallberichten mit mindestens 3 Probanden zusammengefasst.

Suchstrategie

Die folgenden Datenbanken wurden durchsucht, um Artikel zu finden, die sich mit Prolaktinomen befassen, die mit medizinischen oder chirurgischen Strategien behandelt wurden: Medline/PubMed, EMBASE/Ovid, und Web of Science. Die Suche wurde im Juli 2018 durchgeführt, wobei „Prolaktinom“, „Prolaktin-sezernierendes Hypophysenadenom“, „Hyperprolaktinämie“, „medikamentöse Behandlung“, „Dopamin-Agonist“ und „chirurgische Behandlung“ als Schlüsselbegriffe in verschiedenen Kombinationen verwendet wurden. Die Suchstrategie wurde an die jeweilige Datenbank angepasst. Wir haben keine sprachlichen Einschränkungen vorgenommen. Wir führten auch eine manuelle Suche in den Referenzlisten der einzelnen Artikel durch, um zusätzliche verwandte Studien zu finden. Um laufende relevante klinische Studien zu ermitteln, wurde auch eine zusätzliche Suche auf ClinicalTrials.gov durchgeführt.

Studienextraktion

Qianquan Ma (primärer Gutachter) und Jun Su (sekundärer Gutachter) überprüften unabhängig voneinander die Titel und Zusammenfassungen aller bei der Suche gefundenen Artikel und beschafften Volltextversionen aller potenziell in Frage kommenden Studien. Nachdem die Volltextartikel abgerufen worden waren, überprüften die Gutachter die Studien erneut und wandten Zulassungskriterien an, um weitere Arbeiten auszuschließen. Bei allen Unstimmigkeiten wurde nach mehreren ernsthaften Diskussionen zwischen den Gutachtern ein endgültiger Konsens erzielt. In Fällen, in denen Studien nur begrenzte Informationen über die Intervention oder das Nachbehandlungsergebnis lieferten, wurden die Autoren kontaktiert, um die Daten im Detail zu liefern. Die vollständige Datenextraktion in einem Datenextraktionsbogen wurde abgeschlossen, nachdem die Gutachter unabhängig voneinander Fälle aus jedem Zielartikel identifiziert und eine endgültige Einigung erzielt hatten. Das Datenextraktionsformular enthielt die folgenden Informationen über die eingeschlossenen Patienten, die therapeutischen Interventionen, die klinischen Ergebnisse und die Qualitätsmaße der Studie.

Statistische Analyse

Die Daten werden als Häufigkeiten, als Mittelwert ± Standardabweichung oder als Median (Spanne) dargestellt. Der Kolmogorov-Smirnov-Test mit 1 Stichprobe wurde durchgeführt, um zu prüfen, ob die Stichproben normal verteilt sind. Unterschiede bei Geschlecht, Alter, mittlerem PRL-Spiegel vor der Behandlung und langfristiger Remissionsrate wurden mit dem Mann-Whitney-U-Test geschätzt. Forest Plots wurden mit der Software R Version 3.4.0 und dem Paket „Meta“ erstellt. Alle anderen statistischen Analysen wurden mit kommerzieller Statistiksoftware (IBM SPSS Statistics 24.0) durchgeführt. Ein Wert von P < 0,05 wurde als statistisch signifikant angesehen.

Ergebnisse

Suchergebnisse

Die Ergebnisse unserer Forschungsstrategie sind in Abbildung 1 dargestellt. Potenziell relevante Publikationen wurden durch die Literaturrecherche in mehreren Datenbanken bis Juli 2018 identifiziert. Basierend auf der schnellen Durchsicht der Titel und Zusammenfassungen der Artikel identifizierten wir 76 Artikel als potenzielle Ziele für eine weitere Volltextanalyse. Es gab 8 Artikel ohne Volltext, von denen die meisten ausschließlich in der EMBASE-Datenbank erfasst waren. Nach eingehender Prüfung der Zulassungskriterien wurden 13 Publikationen mit insgesamt 809 Patienten in die endgültige Metaanalyse aufgenommen (9-11, 20-29). Einzelheiten zu den 13 Artikeln sind in Tabelle 1 zusammengefasst.

Klinische Ergebnisse von Interventionen

Um die potenziellen Quellen der Heterogenität zu bewerten, führten wir einen Mann-Whitney-U-Test für Faktoren zwischen der Medikamentenkohorte und der Operationskohorte durch. Es wurden keine statistischen Unterschiede in Bezug auf Alter, Geschlecht und PRL-Spiegel vor der Behandlung festgestellt (Tabelle 1).

Medikation vs. Chirurgie als Erstbehandlung auf die langfristige Remissionsrate aller Prolaktinome

Aufgrund der hohen Heterogenität der Effektgröße in der Medikamentenkohorte (I2 = 70%, P < 0,01) wurde für die Meta-Analyse ein Modell mit zufälligen Effekten verwendet. Die Ergebnisse sind in Abbildung 2 dargestellt. Die langfristige Remissionsrate betrug 52 % (95 % KI: 0,43-0,61) bei den mit DAs behandelten Patienten im Vergleich zu 88 % (95 % KI: 0,82-0,92). Es wurde ein signifikanter Unterschied zwischen den beiden Gruppen festgestellt (P = 0,001), Tabelle 2.

Medikation vs. Chirurgie als First-Line-Behandlung auf die langfristige Remissionsrate von Mikroprolaktinomen

Eine hohe Heterogenität wurde auch in der Medikamentenkohorte festgestellt (I2 = 61%, P = 0,03), so dass wir für die Analyse ein Modell mit zufälligen Effekten wählten. Die Ergebnisse in Abbildung 3 zeigen, dass die langfristige Remissionsrate in der chirurgischen Kohorte mit 91 % (95 % KI: 0,84-0,95) höher war als in der Kohorte der DAs mit 60 % (95 % KI: 0,50-0,69). Ein signifikanter Unterschied wurde in Tabelle 2 gezeigt (P = 0,002).

Medikation vs. Chirurgie als Erstlinienbehandlung auf die langfristige Remissionsrate von Makroprolaktinomen

Es wurde keine Heterogenität in den Studien gefunden (I2 = 0%, P = 0,45; I2 = 0%, P = 0,74). Für diese Untersuchung wurde ein Modell mit zufälligen Effekten analysiert. Die Daten in Abbildung 4 zeigen übereinstimmende Ergebnisse bei allen und bei Mikroprolaktinomen. Eine bessere Prognose wurde in der Operationskohorte mit 77 % (95 % KI: 0,66-0,86) als in der Medikamentenkohorte mit 43 % (95 % KI: 0,36-0,49) festgestellt. Ein signifikanter Unterschied ist auch in Tabelle 2 dargestellt (P = 0,003).

Risk of Bias

Der Einfluss einer einzelnen Studie auf das Gesamtrisiko wurde grafisch anhand von Trichterdiagrammen bewertet. Die Trichterform mit dem Scheitelpunkt nahe der Symmetrie deutet darauf hin, dass keine Studie einen großen Einfluss auf die Ergebnisse hatte. Die relativ geringe Anzahl von Veröffentlichungen in der chirurgischen Kohorte kann jedoch zu einem Risiko der Verzerrung führen. Die nicht verfügbaren Studien ohne Volltext könnten ein weiterer Grund für das Risiko einer Verzerrung sein.

Diskussion

Die am häufigsten empfohlenen Behandlungen für Prolaktinome sind CAB und BRC. Beide Medikamente aktivieren den Dopaminrezeptor, der auf Prolaktinomzellen exprimiert wird, und führen so zum Zelltod, verringern den Zellstoffwechsel und hemmen die PRL-Produktion und -Sekretion (30, 31). Es hat sich gezeigt, dass CAB wirksamer und besser verträglich ist als BRC, wobei die Häufigkeit der Verabreichung geringer ist (32, 33). Bei Patienten, die über einen längeren Zeitraum mit DAs behandelt werden, sind jedoch neben den bekannten unerwünschten Wirkungen wie Kopfschmerzen, Schwindel, Übelkeit und Erbrechen in letzter Zeit auch Bedenken hinsichtlich eines erhöhten Risikos von Herzklappenanomalien aufgekommen (34, 35). Obwohl die Verabreichung von DAs bei Patienten mit Prolaktinomen mit großem Erfolg angewandt wurde, wurde berichtet, dass bei einigen Patienten nach dem Absetzen der Medikamente ein Wiederauftreten der Hyperprolaktinämie auftrat, auch wenn sie während der Behandlungsdauer strenge Absetzkriterien erfüllten (9, 10, 25). Auch bei einer ausreichenden Behandlung mit DAs über zwei Jahre mit normalisiertem PRL-Spiegel und deutlicher Verringerung der Tumormasse (50 % oder mehr) besteht immer noch die Möglichkeit eines Wiederauftretens der Hyperprolaktinämie nach dem Absetzen der Medikamente, was darauf hindeutet, dass eine medikamentöse Behandlung selbst bei Patienten, die auf DAs-Therapien ansprechen, keine langfristige Remission garantieren kann. Bislang wird die Hypophysenchirurgie als Zweitlinienbehandlung bei Nichtansprechen auf die medikamentöse Therapie oder bei Patienten, die die Nebenwirkungen der DAs nicht vertragen, akzeptiert. Sie wird auch als Erstlinientherapie bei besonderen Bedingungen wie intratumoralen Blutungen oder Apoplexie angesehen (36). Angesichts der fortschreitenden Entwicklung der modernen Neurochirurgie, insbesondere der Entwicklung endoskopischer transsphenoidaler Techniken, kann durch das größere Sichtfeld während der Operation ein größeres Ausmaß der Resektion und eine höhere Sicherheit erreicht werden. Der endoskopische Ansatz bietet eine effektivere und sicherere Resektion von Tumorgewebe mit einer hervorragenden Nahsicht und einer vergrößerten Sicht im Operationsgebiet. Dadurch kann bei der Manipulation mehr normales Nervengewebe erkannt und erhalten werden (37). Höhere Raten der Hormonwiederherstellung und Sehverbesserung sowie eine geringere Inzidenz postoperativer Komplikationen deuten darauf hin, dass eine effektive moderne Hypophysenchirurgie eine alternative Strategie für die Behandlung von Prolaktinomen sein kann (21, 38). Außerdem hat sich gezeigt, dass die chirurgischen Heilungsraten bei Patienten, die vor der Operation mit DAs behandelt wurden, niedriger sind, was möglicherweise auf die medikamenteninduzierte Tumorfibrose zurückzuführen ist (39, 40). Unter diesem Gesichtspunkt gibt es Gründe, zwischen medikamentöser und chirurgischer Behandlung abzuwägen, welche die optimale Wahl bei Prolaktinomen ist, insbesondere bei Patienten mit Mikroprolaktinomen und niedrigem PRL-Spiegel.

Um die langfristigen Remissionsraten von medikamentöser und chirurgischer Behandlung direkt miteinander zu vergleichen, führten wir eine Meta-Analyse bei Patienten durch, die eine chirurgische Behandlung als Erstlinientherapie erhielten, und bei Patienten, die mit DAs als Erstlinientherapie behandelt wurden. In der medikamentösen Kohorte wählten wir Patienten aus, die die Kriterien für einen Medikamentenentzug erfüllten, was bedeutet, dass sie empfindlich auf DAs reagierten und eine Normalisierung des PRL-Spiegels im Rahmen der Behandlungsverfahren erreichten. Daher wurden Patienten mit Resistenzen oder Unverträglichkeiten gegenüber medikamentösen Therapien von dieser Studie ausgeschlossen. Unser Ziel in dieser Studie war es, die Prognose von Patienten abzuschätzen, die verschiedene Interventionen akzeptiert hatten, weshalb die langfristige Remissionsrate die einzige Messgröße war. Überraschenderweise zeigten die Ergebnisse dieser gepoolten Analyse, dass die langfristigen Remissionsraten der Operationskohorte nicht nur bei den Prolaktinomen insgesamt, sondern auch bei den Mikroprolaktinomen bzw. Makroprolaktinomen signifikant höher waren. In unserer Studie ist die Remissionsrate von 91 % etwas höher als die zuvor berichteten chirurgischen Remissionsraten von 82 bis 86 % für Patienten mit Mikroprolaktinomen (41-44). Die Remissionsrate von 77 % ist fast identisch mit den Daten, die für Patienten mit Makroprolaktinomen berichtet wurden, die zwischen 48 und 76 % lagen (45-47). In keiner der Studien in der Operationskohorte wurde die Mortalität untersucht. Vorübergehender Diabetes insipidus, Liquor-Rhinorrhoe, Sehstörungen und Paresen des Nervus oculomotorius und des Nervus abducens waren die wichtigsten Morbiditäten, die nur selten auftraten. In einigen Studien wurde auch postoperativer Hypokortizismus bei wenigen Patienten festgestellt. Obwohl das langfristige klinische Ergebnis von primär chirurgischen Therapien signifikant besser war als primär DA-Therapien, erwähnten die meisten Studien in unserer Operationskohorte den nicht zu vernachlässigenden Beitrag der DA-Behandlung bei Patienten mit unkontrolliertem PRL-Spiegel nach der Operation, was die Notwendigkeit einer multitherapeutischen Strategie in einigen Fällen zeigte. Wenn man bedenkt, dass etwa 10-20 % der Patienten nicht auf die Behandlung mit DAs ansprechen, was die Normalisierung des PRL-Spiegels angeht, oder die Nebenwirkungen nicht vertragen (48, 49), und dieser Teil der Patienten aus unserer Medikamentenkohorte ausgeschlossen wurde, müssen die gesamten klinischen Remissionsraten bei Patienten, die mit DAs als Erstlinientherapie behandelt werden, sogar noch niedriger sein als die Ergebnisse in unserer Studie. Darüber hinaus belegte eine andere Untersuchung den Zusammenhang zwischen einer hohen chirurgischen Remissionsrate und präoperativen RRL-Werten. Zweiundneunzig Prozent der Patienten mit präoperativen PRL-Werten < 100 ng/ml und 75 % der Patienten mit präoperativen PRL-Werten zwischen 101 und 200 ng/ml hatten eine vielversprechende klinische Prognose, während nur 37 % der Patienten mit präoperativen PRL-Werten >200 ng/ml ein erfolgreiches chirurgisches Ergebnis erzielten (50). In dieser Hinsicht ist es vernünftig, dass erfahrene und geschickte Neurochirurgen eine chirurgische Behandlung als primäre Option empfehlen, um eine bessere Langzeitprognose zu erreichen, insbesondere bei Patienten mit Mikroprolaktinomen oder niedrigen präoperativen PRL-Werten. Die Aufrechterhaltung der DAs sollte vom postoperativen PRL-Spiegel abhängen.

In jüngster Zeit wurden in einigen Studien auch Analysen durchgeführt, um die Auswirkungen der beiden Strategien auf die Gesamtkosten der Behandlung und die Lebensqualität von Patienten mit Prolaktinomen zu vergleichen. Die Daten der Kosten-Wirksamkeits-Analyse ergaben, dass die medikamentöse Behandlung bei jungen Patienten mit Mikroprolaktinomen mit einer Lebenserwartung von >10 Jahren kostspieliger und weniger wirksam war als die Operation (51). In einer weiteren Studie wurde eine Sensitivitätsanalyse durchgeführt, die ergab, dass die Operation eine kosteneffektivere Behandlung für Prolaktinome darstellt als die medikamentöse Behandlung oder eine Vielzahl von Patientenmerkmalen (52). In der Zwischenzeit zeigten andere Studien, dass chirurgisch behandelte Patienten eine ähnliche Lebensqualität hatten wie gesunde Kontrollpersonen (53), während die Lebensqualität bei DAs-behandelten Patienten beeinträchtigt ist, insbesondere aufgrund von erhöhter Angst und Depression (54, 55).

Grenzwerte

Einschränkungen dieser Meta-Analyse sollten erwähnt werden. Erstens wurden nur wenige Studien veröffentlicht, die sich mit der chirurgischen Erstlinienbehandlung von Prolaktinomen befassen, so dass die Zahl der Patienten in der chirurgischen Kohorte weitaus geringer war als in der medikamentösen Kohorte. Auch wenn die langfristigen Remissionsraten bei chirurgisch behandelten Patienten wesentlich höher sind, besteht die Möglichkeit einer Verzerrung aufgrund der relativ kleinen Stichprobengröße, insbesondere in der Untergruppe der Makroprolaktinome. Auch bei den Originalstudien kann es zu einer Verzerrung bei der Veröffentlichung kommen. Zweitens waren die Einzelheiten der postoperativen Verabreichung von DAs in der chirurgischen Kohorte nicht klar, so dass es für uns unmöglich ist, die genaue Dosis und die Dauer der Verabreichung bei Patienten, die DAs nach der Operation erhalten, und bei Patienten, die DAs als Erstlinienbehandlung annehmen, zu vergleichen. Diese Aspekte machen deutlich, wie wichtig es ist, die DA-Behandlung im Vergleich zur transsphenoidalen Operation im Hinblick auf die langfristigen Remissionsraten, die unerwünschten Arzneimittelwirkungen und die chirurgischen Komplikationen in einer randomisierten klinischen Studie bei Patienten mit Prolaktinomen zu untersuchen. Drittens: Da wir die Gruppe der Patienten mit Unverträglichkeiten oder Resistenzen gegenüber DA-Therapien in der medizinischen Kohorte ausgeschlossen haben, können die langfristigen Remissionsraten in unserer Studie nicht die allgemeinen Remissionsraten darstellen. Die allgemeinen Remissionsraten bei Patienten mit medikamentöser Behandlung dürften noch niedriger sein als in unserer Studie. Viertens: Obwohl wir davon ausgingen, dass ein chirurgischer Eingriff die erste Option für Patienten sein kann, fehlt es in unserer Studie an einer Standardisierung der chirurgischen Indikation. Weitere Untersuchungen sind erforderlich, um diese Art von Informationen im Detail zu ermitteln. Fünftens wurden die Prolaktinome aufgrund der begrenzten Detailinformationen nur in die Untergruppen der Mikro- und Makroprolaktinome unterteilt. Die Definition von Riesenprolaktinomen wurde in dieser Studie nicht angewandt, was dazu führt, dass diese Art von invasiven Prolaktinomen nicht vollständig verstanden wird. Weitere Untersuchungen sind erforderlich, um die beste therapeutische Strategie gegen Riesenprolaktinome aufzuzeigen.

Schlussfolgerung

Zusammenfassend lässt sich sagen, dass die moderne transsphenoidale Chirurgie im Hinblick auf die langfristige Remissionsrate optimal sein kann und daher insbesondere bei Patienten mit Mikroprolaktinomen eine vernünftige alternative Strategie darstellt. Darüber hinaus wird berichtet, dass chirurgische Eingriffe auch die wirtschaftlichen Kosten und die Lebensqualität der Patienten verbessern. Nach einer chirurgischen Erstlinienbehandlung sollte die Verabreichung von DAs auf der Grundlage des postoperativen PRL-Spiegels erwogen werden, um die besten klinischen Ergebnisse zu erzielen.

Beiträge der Autoren

QM, JS und QL konzipierten und gestalteten die Experimente. QM, JS, YL und ML führten die Experimente durch. YL, JW und QM analysierten die Daten. QM, JW, JS und WL schrieben das Manuskript. QL überwachte die gesamte Arbeit. QM, JS, YL, JW, WL, ML und QL gaben die endgültige Genehmigung für die zu veröffentlichende Version.

Finanzierung

Diese Arbeit wurde durch Zuschüsse des National Key Technology Research and Development Program des Ministeriums für Wissenschaft und Technologie von China (Zuschussnummer 2014BAI04B01) und der National Natural Science Foundation of China (Zuschussnummer 31771630) unterstützt.

Erklärung zu Interessenkonflikten

Die Autoren erklären, dass die Forschung in Abwesenheit jeglicher kommerzieller oder finanzieller Beziehungen durchgeführt wurde, die als potenzieller Interessenkonflikt ausgelegt werden könnten.

Danksagungen

Alle Mitwirkenden an dieser Studie sind in der Liste der Autoren aufgeführt.