Streptococcus mitis und Streptococcus oralis besiedeln normalerweise den menschlichen Mund, können aber auch Infektionen verursachen. S. mitis und S. oralis sind häufige Ursachen invasiver Erkrankungen, einschließlich Bakteriämie, insbesondere bei immungeschwächten Patienten. Infolgedessen sind sie primäre Erreger für die Entwicklung einer infektiösen Endokarditis (IE). Die Antibiotikaresistenz von S. mitis und S. oralis nimmt zu, was zu weniger Behandlungsmöglichkeiten führt und ein tieferes Verständnis der grundlegenden Physiologie dieser Organismen erforderlich macht. Trotz ihrer Bedeutung sind die Gene, die S. mitis und S. oralis befähigen, sich im Blutkreislauf und auf den Herzklappen zu vermehren, noch nicht aufgeklärt worden. Darüber hinaus sind Infektionsisolate in Genomsequenzierungsanalysen nur schwach vertreten, so dass nicht bekannt ist, ob diese Stämme einzigartige Merkmale besitzen, die ihre Fähigkeit zur Vermehrung im Blutkreislauf und auf Herzklappen verbessern. Daraus ergibt sich, dass einige Patienten aufgrund der Stämme in ihrem Mikrobiom möglicherweise ein höheres Risiko für eine Infektion mit S. mitis oder S. oralis haben; die Identifizierung dieser Stammcharakteristika zusammen mit den Risikofaktoren der Patienten für diese Stämme würde eine wirksamere Prophylaxe und eine schnellere Behandlung ermöglichen. Die hier vorgeschlagene Forschung nutzt Genomsequenzierung und Mutageneseansätze, um die genetischen Mechanismen für die Virulenz dieser Bakterien zu untersuchen.
In Ziel 1 werden Bakteriämie- und Endokarditis-Isolate, die aus einer retrospektiven Sammlung stammen, sequenziert und mit oralen Isolaten unter Verwendung phylogenomischer Ansätze verglichen.
Ziel 1 verfolgt zwei Ziele: A. Prüfung der Hypothese, dass spezifische genetische Merkmale mit einer Infektion mit S. mitis und S. oralis assoziiert sind. B. Bestimmung der genomischen Unterschiede zwischen S. mitis und S. oralis. Außerdem werden Patientenmerkmale korreliert, um festzustellen, ob der Ausgang der Infektion eher mit der Virulenz des Organismus als mit Wirtsmerkmalen zusammenhängt.
Ziel 2 wird gezielte Mutagenese und Transposon-Mutagenese mit Sequenzierung (Tn-Seq) einsetzen, um Gene zu identifizieren, die für das Wachstum von S. mitis und S. oralis in Blut und simulierten Endokardvegetationen erforderlich sind. Nach Abschluss der Arbeiten werden diese Ziele klären, was es bedeutet, S. mitis oder S. oralis zu sein, indem möglicherweise Gene oder Phänotypen identifiziert werden, die die beiden Arten schnell unterscheiden; es wird festgestellt, ob es Hochrisiko-Linien gibt, die mit pathogenen und/oder antibiotikaresistenten Merkmalen angereichert sind; und es wird untersucht, ob Infektiosität ein Hauptmerkmal von S. mitis und S. oralis ist. mitis und S. oralis ist, die durch Sequenzvariation und horizontalen Gentransfer verstärkt wird, und/oder ob die Virulenz eher von individuellen Wirtsmerkmalen abhängt.
Bedeutung für die öffentliche Gesundheit
Die Streptokokken der Viridans-Gruppe, insbesondere Streptococcus mitis und S. oralis, gehören zu den führenden Ursachen von Bakteriämie und infektiöser Endokarditis. Die Mechanismen, die diese normalen menschlichen Mundbesiedler nutzen, um sich im Blutkreislauf und auf den Herzklappen zu vermehren, sind unbekannt. Die hier vorgeschlagene Forschung nutzt die Genomsequenzierung und In-vitro-Modellierungsansätze, um die genetischen Mechanismen für die Virulenz dieser Bakterien zu untersuchen.