In der vorliegenden Studie haben wir zum ersten Mal nachgewiesen, dass Hct, Hb und RBCs mit der Gefäßfunktion und der Gefäßstruktur bei Männern assoziiert sind. Die bereinigte Odds Ratio, im niedrigen Tertil der NID zu liegen, war in den Gruppen < 42,9% und ≥ 49,0% Hct signifikant höher. Das bereinigte Odds Ratio, im niedrigen Tertil der NID zu liegen, war signifikant höher in den Gruppen < 13 g/dL Hb, 14,0-14,9 g/dL Hb und ≥ 17,0 g/dL Hb. Die bereinigte Odds Ratio, im niedrigen Tertil der NID zu liegen, war in den Gruppen < 4,19 × 106/μL und ≥ 5,40 × 106/μL Erythrozyten signifikant höher. Darüber hinaus war die bereinigte Odds Ratio, im niedrigen Tertil der brachialen IMT zu liegen, in den Gruppen < 39,9% Hct signifikant niedriger als in der Gruppe 46,0-48,9% Hct. Die bereinigte Odds Ratio, im niedrigen Tertil der brachialen IMT zu liegen, war in den Gruppen mit einem Hb-Wert von < 14,9 g/dL signifikant niedriger als in der Gruppe mit einem Hb-Wert von 16,0-16,9 g/dL. Ein Hct-Wert von 42,0-49,4 %, ein Hb-Wert von 14,7-16,8 g/dL und eine Erythrozytenzahl von 4,82-5,24 × 106/μL könnten die optimalen Zielwerte für die Aufrechterhaltung der Gefäßfunktion und der Gefäßstruktur sein.
In der vorliegenden Studie war ein Hct-Wert von 42,0-49,4 % unter dem Aspekt der Funktion der glatten Gefäßmuskulatur am besten. Mehrere Studien haben gezeigt, dass hohe Hct-Werte mit einem erhöhten Risiko für Herz-Kreislauf-Erkrankungen verbunden sind1,2,3. Andererseits ist der Zusammenhang zwischen niedrigen Hct-Werten und Herz-Kreislauf-Erkrankungen umstritten. Gagnon et al. zeigten, dass es J- oder U-förmige Beziehungen zwischen dem Hct-Wert und der Morbidität und Mortalität durch kardiovaskuläre Ereignisse gab1. Nach Anpassung der Risikofaktoren war das Risiko für kardiovaskuläre Erkrankungen bei Männern in der Gruppe mit hohem Hct signifikant erhöht, nicht aber in der Gruppe mit niedrigem Hct. Gotoh et al. zeigten, dass niedrige Hct-Werte mit hämorrhagischen Schlaganfällen assoziiert sind3. Die Auswirkungen von Hct, Hb und Erythrozyten auf die Gefäßfunktion und die Gefäßstruktur sind unklar. In der vorliegenden Studie konnten wir zeigen, dass sowohl niedrige als auch hohe Hct-, Hb- und Erythrozytenwerte mit einer Dysfunktion der glatten Gefäßmuskulatur in Verbindung stehen. Vosseler et al. zeigten, dass die Blutviskosität, die anhand des Hct-Wertes und der Plasmaproteine berechnet wurde, bei Patienten ohne koronare Herzkrankheit negativ mit der MKS korreliert war, während bei Patienten mit Atheroklerose kein signifikanter Zusammenhang zwischen Blutviskosität und MKS bestand15. Die Diskrepanz zwischen den Ergebnissen unserer Studie und den Ergebnissen früherer Studien über den Zusammenhang zwischen Gefäßfunktion und Hämatokrit ist auf die unterschiedliche Anzahl der Probanden und die unterschiedlichen Merkmale der Probanden zurückzuführen. Die Zahl der Probanden war in der vorliegenden Studie größer als in den früheren Studien. Unsere Studienteilnehmer stammten aus einer Allgemeinbevölkerung, die auch Patienten mit kardiovaskulären Erkrankungen umfasste. Interessanterweise zeigten Giannattasio et al., dass ein akuter Abfall des Hct von 39,9 ± 0,8 % auf 37,1 ± 0,4 % und des Hb von 13,3 ± 0,3 auf 12,2 ± 0,4 g/dL nach Entnahme von 500 ml Blut und Infusion von 500 ml Kochsalzlösung die Gefäßfunktion bei Patienten mit Hämochromatose beeinträchtigte16. Bei Probanden mit einem Hct-Wert von < 48,9% war der Hct-Wert positiv mit der MKS und der NID korreliert und der Hct-Wert war ein unabhängiger Prädiktor für die NID. Diese Ergebnisse deuten darauf hin, dass Personen mit hohen oder niedrigen Hct-, Hb- und RBC-Werten ein hohes Risiko für vaskuläre Dysfunktion und prognostische Atherosklerose haben.
Es werden einige mögliche Mechanismen postuliert, die dem Zusammenhang zwischen niedrigem Hct und der Funktion der glatten Gefäßmuskulatur zugrunde liegen. Es ist möglich, dass die Dynamik der Sauerstoffversorgung auf der Ebene von Hämoglobin und Hämatokrit mit der Gefäßfunktion zusammenhängt. Thorling et al. wiesen nach, dass der Hct-Wert auch innerhalb normaler Hct-Werte positiv mit der Sauerstoffspannung im Gewebe korreliert, was darauf hindeutet, dass eine Abnahme des Hct-Wertes zu einer geringeren Sauerstoffversorgung des Gewebes führt17. Takemoto et al. zeigten, dass Hypoxie die Expression der endothelialen NO-Synthase (eNOS) über die Aktivierung der Rho-assoziierten Kinase verringert18. Chronische Hypoxie beeinflusst die endotheliale Dysfunktion über eine Zunahme von Entzündungen und oxidativem Stress19,20. Mehrere Studien haben gezeigt, dass der Hct signifikant mit der Viskosität korreliert21,22. Der Hct-Wert ist einer der wichtigsten Faktoren, die die Blutviskosität beeinflussen. Darüber hinaus reguliert die Blutviskosität den Scherstress, der die NO-Produktion des Endothels anregt. Martini et al. wiesen nach, dass Tiere mit erhöhtem Hct im Vergleich zu Kontrolltieren und eNOS-Knockout-Mäusen erhöhte Nitrat-/Nitritkonzentrationen im Plasma aufwiesen, was auf einen Anstieg der Blutviskosität zurückzuführen war22. Diese Ergebnisse deuten darauf hin, dass ein niedriger Hct-Wert für die Gefäßfunktion schädlich ist.
Es werden einige mögliche Mechanismen postuliert, die dem Zusammenhang zwischen einem zu hohen Hct-Wert und einer Funktionsstörung der glatten Gefäßmuskulatur zugrunde liegen. Lewis et al. zeigten, dass Patienten mit übermäßiger Erythrozytose, die durch die chronische Höhenkrankheit bei Andenbewohnern verursacht wurde, eine endotheliale Dysfunktion aufwiesen, die bei Sauerstoffinhalation teilweise reversibel war, was darauf hindeutet, dass chronische Hypoxie bei Patienten mit übermäßiger Erythrozytose eine endotheliale Dysfunktion hervorrufen kann23. Darüber hinaus führte sowohl eine hohe Blutviskosität, die durch hohe Hct-Werte verursacht wurde, als auch eine niedrige Blutviskosität, die durch niedrige Hct-Werte verursacht wurde, zu einer niedrigen Gewebespannung von Sauerstoff. Nach dem Hagen-Poiseuille-Gesetz hängt der Blutfluss von der Blutviskosität und dem Gefäßradius ab. Der gesamte periphere Gefäßwiderstand wird durch die Blutviskosität und das Herzminutenvolumen bestimmt. Fowler et al. zeigten, dass eine hohe Viskosität ein niedriges Herzzeitvolumen verursacht24. Diese Ergebnisse deuten darauf hin, dass ein hoher Hct-Wert durch einen hohen peripheren Gefäßwiderstand und ein niedriges Herzzeitvolumen zu einer Sauerstoffanspannung des Gewebes führen kann. Diese Ergebnisse deuten auch darauf hin, dass ein hoher Hct-Wert einer der Faktoren für eine vaskuläre Dysfunktion sein kann.
Es wurde gezeigt, dass Erythrozyten die Endothelfunktion über den eNOS/NO-Weg und die NOS-ähnliche Bioaktivität sowie die Produktion reaktiver Sauerstoffspezies direkt beeinflussen25,26,27. Cortese-Krott et al. wiesen nach, dass Erythrozyten eNOS enthalten und sowohl bei gesunden Probanden als auch bei Patienten mit koronarer Herzkrankheit NO produzieren und dass die MKS signifikant mit der Expression von eNOS und der eNOS-Aktivität in Erythrozyten bei diesen Probanden korreliert25. Darüber hinaus zeigten Zhou et al. neue Mechanismen auf, durch die die Endothelfunktion bei Typ-2-Diabetes mellitus durch die Aktivierung der Erythrozyten-Arginase 1 und die erhöhte Produktion reaktiver Sauerstoffspezies beeinträchtigt wird27. Diese Ergebnisse legen nahe, dass die Funktion der roten Blutkörperchen an sich eine wichtige Rolle bei der Entstehung, Aufrechterhaltung und Entwicklung von Atherosklerose spielt, indem sie die Gefäßfunktion reguliert und so zu Herz-Kreislauf-Erkrankungen und kardiovaskulären Ereignissen führt. Leider enthielt unsere Studie keine Informationen über die Funktion der Erythrozyten, wie den eNOS/NO-Weg, die NOS-ähnliche Aktivität und den oxidativen Stress. Die Bewertung der Funktion der Erythrozyten würde spezifischere Schlussfolgerungen über die Rolle der Erythrozyten als die Anzahl der Erythrozyten für die Gefäßfunktion ermöglichen.
Einfach wird die NID anhand der Reaktion der Arteria brachialis auf die sublinguale Verabreichung von Nitroglyzerin bewertet. Wir glauben jedoch, dass die Reaktion der Gefäße auf exogenes NO die Funktion der glatten Gefäßmuskulatur widerspiegelt, da NO letztlich auf die glatten Gefäßmuskelzellen wirkt. In der Tat wurde die NID häufig als Indikator für die Funktion der glatten Gefäßmuskulatur verwendet. Mehrere Forscher haben gezeigt, dass die vaskuläre Reaktion auf Salpetersäure, einschließlich Nitroglyzerin, die Funktion der glatten Gefäßmuskulatur in der Arteria brachialis und der Koronararterie von Menschen sowie in der isolierten Aorta von Versuchstieren widerspiegelt28,29,30. Es hat sich gezeigt, dass die NID bei Patienten mit mehreren kardiovaskulären Risikofaktoren beeinträchtigt ist und dass sie als unabhängiger Prädiktor für kardiovaskuläre Ereignisse dient12,31. Wir gehen davon aus, dass eine Verringerung der Reaktion der vaskulären glatten Muskulatur, die durch die NID gemessen wird, auch als Dysfunktion der vaskulären glatten Muskulatur definiert werden kann.
In jüngster Zeit haben einige Studien gezeigt, dass Patienten mit Typ-2-Diabetes mellitus, die zusätzlich zur konventionellen Therapie einen Inhibitor des Natrium-Glukose-Cotransporters 2 erhielten, eine signifikant niedrigere Rate an kardiovaskulärer Morbidität und Mortalität aufwiesen als Patienten mit Typ-2-Diabetes mellitus, die zusätzlich zur konventionellen Therapie ein Placebo erhielten32,33,34. Die EMPA-REG OUTCOME-Studie zeigte, dass Veränderungen des Hct (Anstieg um 5,0 ± 5,3 % gegenüber dem Ausgangswert von 41,3 ± 5,7 %) und des Hb (Anstieg um 0,8 ± 1,3 g/dl gegenüber dem Ausgangswert von 13,5 ± 1,5 g/dl) innerhalb der Normbereiche wichtige Vermittler der Empagliflozin-induzierten Verringerung der Inzidenz kardiovaskulärer Ereignisse einschließlich der kardiovaskulären Mortalität sein könnten35. In der vorliegenden Studie war der Hct-Wert bei Probanden mit einem Hct-Wert < 48,9 % positiv mit der MKS und der NID korreliert, was in der multivariaten Analyse eine unabhängige Variable der NID war. Darüber hinaus könnten ein Hct-Wert von 42,0-49,4 %, ein Hb-Wert von 14,7-16,8 g/dl und ein Erythrozytenwert von 4,82-5,24 × 106/μl die optimalen Zielwerte für die Aufrechterhaltung der Gefäßfunktion darstellen. Eine Erhöhung des Hct-Wertes auf bis zu 49,4 % kann die Inzidenz kardiovaskulärer Ereignisse verringern.
In der vorliegenden Studie war die bereinigte Odds Ratio, im niedrigen Tertil der brachialen IMT zu liegen, in der < 37.0% Hct-Gruppe und 37,0-39,9% Hct-Gruppe signifikant niedriger als in der 46,0-48,9% Hct-Gruppe und war in den < 13,9 g/dL Hb-Gruppen und 14,0-14,9 g/dL Hb-Gruppe signifikant niedriger als in der 16,0-16,9 g/dL Hb-Gruppe. Die bereinigte Odds Ratio, sich im niedrigen Tertil des baPWV zu befinden, war in den Gruppen mit einem Hb < 3,80 × 106/μL Erythrozyten und 4,60-4,99 × 106/μL Erythrozyten signifikant niedriger als in der Gruppe mit 5,00-5,39 × 106/μL Erythrozyten. Lee et al. zeigten, dass die IMT der Halsschlagader positiv mit der Blutviskosität und dem Hct korreliert. In ihrer Studie war die Blutviskosität eine unabhängige Variable der Karotis-IMT in der multivariaten Analyse, während der Hct keine unabhängige Variable der Karotis-IMT war5. Kawamoto et al. zeigten, dass der Hb-Wert bei Männern nicht mit dem baPWV assoziiert war36. Leider sind auch die Beziehungen zwischen Hct, Hb und Erythrozyten und der Gefäßstruktur umstritten. Die Rolle von Hct, Hb und Erythrozyten für die Gefäßstruktur muss in Zukunft in großen klinischen Studien bestätigt werden.
In der vorliegenden Studie wiesen die Gruppen mit hohen Hct-, Hb- und Erythrozytenwerten eine Dysfunktion der glatten Gefäßmuskulatur, aber keine abnorme Gefäßstruktur auf. Es ist bekannt, dass eine Veränderung der Gefäßfunktion vor einer Veränderung der Gefäßstruktur auftritt. Leider lagen uns keine Informationen über die Dauer der hohen Hkt-, Hb- und Erythrozytenwerte vor. Kohortenstudien haben gezeigt, dass ein hoher Hct-Wert per se mit einem erhöhten Risiko für Herz-Kreislauf-Erkrankungen verbunden ist1,2,3. Der NID könnte ein empfindlicherer Marker für kardiovaskuläre Erkrankungen bei Personen mit hohen Hct- und Hb-Werten sein als die brachiale IMT oder der baPWV.
Unsere Studie hat eine Reihe von Einschränkungen. Erstens handelt es sich bei dieser Studie um ein Querschnittsdesign. Daher können wir keine kausalen Zusammenhänge zwischen Hct, Hb und Erythrozyten mit vaskulärer Dysfunktion und abnormaler Gefäßstruktur definieren. Weitere Studien sind erforderlich, um die Auswirkungen von Veränderungen der Hct-, Hb- und Erythrozytenwerte auf die Gefäßfunktion und -struktur in langfristigen Nachbeobachtungszeiträumen mit einem prospektiven Studiendesign zu bestätigen. Zweitens haben wir die Zusammenhänge zwischen Hkt, Hb und Erythrozyten mit der Gefäßfunktion und -struktur nur bei Männern untersucht. Es ist bekannt, dass die Menstruationsblutung die Hkt-, Hb- und Erythrozytenwerte beeinflusst. Bei der Messung der Gefäßfunktion und -struktur lagen uns keine Informationen über den Menstruationszyklus vor. Daher haben wir Frauen als Studienteilnehmerinnen ausgeschlossen. Weitere Studien sind erforderlich, um die Zusammenhänge zwischen Hkt-, Hb- und Erythrozytenwerten und der Gefäßfunktion und -struktur bei Frauen, einschließlich prämenopausaler Frauen, sowie bei Männern nach Anpassung des Menstruationszyklus zu bestätigen. Drittens definierten wir die vaskuläre Dysfunktion, die durch die MKS und die NID bewertet wurde, als niedrige Tertile der MKS und NID. Die Verwendung von Kriterien für vaskuläre Dysfunktion ist eine bessere Methode zur Berechnung des Odds Ratio. Es gibt jedoch keine diagnostischen Kriterien für eine endotheliale Dysfunktion, die anhand der MKS gemessen wird, und eine Dysfunktion der glatten Gefäßmuskulatur, die anhand der NID gemessen wird. Daher haben wir niedrige Tertile von FMD und NID als vaskuläre Dysfunktion für die Berechnung des Odds Ratio verwendet.