Hämodynamische und fiebersenkende Wirkungen von Paracetamol, Metamizol und Dexketoprofen bei kritischen Patienten | Medicina Intensiva

Einführung

Fieber ist bei kritischen Patienten häufig und wird bei 90 % aller septischen Patienten beobachtet.1,2 Ein Fieberschub kann infektiösen oder nicht-infektiösen Ursprungs sein. Lungenentzündung, Sinusitis und Bakteriämie (primär oder durch Katheter) sind die häufigsten infektiösen Ursachen für Fieber, während zu den nicht-infektiösen Ursachen Krebs, Medikamente, Transfusionen und allergische Reaktionen gehören.3

Die Erstbehandlung von Fieber umfasst die Behandlung der Ursache und die Verabreichung von fiebersenkenden Medikamenten (Antipyretika). Fiebersenkende Behandlungen sind wirksam, können aber erhebliche Nebenwirkungen haben.4 Solche Medikamente sollten auf der Intensivstation nicht routinemäßig eingesetzt werden. Die Risiken und der Nutzen sollten bei jedem Fieberschub individuell abgewogen werden. Paracetamol ist einfach zu verabreichen und sicher, hat einen hohen therapeutischen Index und ein geringes Risiko von Nebenwirkungen in Form von Nieren-, Magen-Darm- oder hämatologischen Störungen.5 Metamizol wiederum wird in der Regel zur Behandlung postoperativer Schmerzen und Fieber eingesetzt. Dexketoprofen ist ein wasserlösliches Salz von Ketoprofen, einem rechtsdrehenden Enantiomer aus der Gruppe der nichtsteroidalen Antirheumatika (NSAIDs). Es wird als Analgetikum und Entzündungshemmer eingesetzt und ist in vitro einer der stärksten Inhibitoren der Prostaglandinsynthese.6 Die fiebersenkende Wirkung von Dexketoprofen wurde bisher nur in Tiermodellen beschrieben.7 Dieser Wirkstoff wurde mit anderen NSAIDs bei der Behandlung von postoperativen Schmerzen verglichen. Er scheint besser verträglich zu sein als andere NSAIDs,8 aber seine fiebersenkende Wirkung und sein hämodynamisches Profil bei kritischen Patienten sind nicht beschrieben worden.

Die vorliegende Studie vergleicht die fiebersenkende und hämodynamische Wirkung von Paracetamol, Metamizol und Dexketoprofen – den wichtigsten Medikamenten zur Behandlung von Fieber bei kritischen Patienten.

Patienten und Methoden

Eine prospektive Beobachtungsstudie wurde zwischen 2005 und April 2007 auf der 16-Betten-Intensivstation eines Universitätskrankenhauses durchgeführt. Sie umfasste 150 Patienten mit einer Fieberepisode (über 38°C), bei der der behandelnde Arzt beschloss, eines der drei in der Abteilung zu diesem Zweck eingesetzten Medikamente einzusetzen. Jeder Patient wurde nur einmal in die Studie aufgenommen. Die Entscheidung zur Behandlung wurde bei jedem Patienten auf der Grundlage der klinischen Auswirkungen des Fiebers getroffen: Tachypnoe, Tachykardie, Blutdruckveränderungen und erhöhte Produktion von Kohlendioxid oder Sauerstoffverbrauch. Die in unserer Abteilung bei Fieber üblicherweise eingesetzten fiebersenkenden Mittel sind Paracetamol 1000 mg, Metamizol 2000 mg und Dexketoprofen 50 mg, die alle als intravenöse Infusion über 30 Minuten verabreicht werden. Eine Ethikkommission unseres Krankenhauses genehmigte die Studie, ohne dass eine informierte Zustimmung erforderlich war. Die folgenden Variablen wurden zu Beginn der Studie (unmittelbar vor Beginn der Behandlung) sowie 30, 60 und 120 Minuten nach der Infusion des Medikaments gemessen: Axillartemperatur, systolischer Blutdruck, diastolischer Blutdruck, mittlerer Blutdruck (MBP), Herzfrequenz (HR) und Sauerstoffsättigung (SatO2), gemessen durch Pulsioximetrie. Die Temperatur wurde 180 Minuten nach der Infusion des Medikaments überwacht, um einen Rückgang von mindestens 1°C festzustellen. Der Blutdruck wurde bei den Patienten, bei denen ein solches System bereits vorhanden war, mit einem invasiven System auf der Grundlage eines femoralen oder radialen Arterienkatheters und bei den übrigen Patienten nichtinvasiv mit einem digitalen Arm-Blutdruckmessgerät gemessen. Das Druckmesssystem eines bestimmten Patienten wurde im Verlauf der verschiedenen Messungen nicht verändert. Die Diurese wurde von Beginn an und bis zu 120 Minuten lang aufgezeichnet. Wir dokumentierten auch den Bedarf an vasopressorischen Medikamenten, Vasodilatatoren und Flüssigkeitstherapie vor der Behandlung und während 120 Minuten nach der Infusion. Ebenso wurde der SAPS (Simplified Acute Physiology Score) II9 bei der Aufnahme erfasst, zusammen mit dem Grund für die Aufnahme und der Notwendigkeit einer mechanischen Beatmung (MV) zum Zeitpunkt der Studie.

Die Stichprobengröße, die berechnet wurde, um eine Abnahme der Temperatur um 1°C zu erkennen, betrug 50 Patienten pro Gruppe, mit einem Fehler vom Typ I von 5% (α=0,05) und einer statistischen Aussagekraft von 80% (β=0,20). Die Patienten wurden in die Studie aufgenommen, bis die zugeteilten 50 Probanden pro Gruppe erreicht waren. Die quantitativen Variablen wurden einer Varianzanalyse (ANOVA) unterzogen, während für die Analyse der qualitativen Variablen der Chi-Quadrat-Test verwendet wurde. Es wurde eine zweifaktorielle ANOVA mit dem allgemeinen linearen Modell (GLM) verwendet. Die Faktoren waren: Zeit (Beginn der Studie, 30, 60 und 120 Minuten), Behandlung (Paracetamol, Metamizol und Dexketoprofen) und ihre Interaktion, die zur Beantwortung der Frage dienen sollte, ob sich die Entwicklung der Behandlungen im Verlauf der Nachbeobachtung unterscheidet. Soweit erforderlich, wurde eine Post-hoc-Analyse durchgeführt. Darüber hinaus wurde die ANOVA verwendet, um die Abnahme des MBP mit jeder Behandlung vom Ausgangswert und bis zu 120 Minuten zu vergleichen. Statistische Signifikanz wurde bei p

0,05 angenommen. Das Statistikpaket SPSS Version 14.0.1 (SPSS Inc., Chicago, IL, USA) wurde durchgehend verwendet. Ergebnisse

Von den 150 untersuchten Patienten waren 102 Männer (68 %) und 48 Frauen (32 %). Das Durchschnittsalter betrug 58±16 Jahre (Spanne 19-86). Der SAPS-II-Score lag bei 42,4±13,4. Jede Gruppe (Paracetamol, Metamizol und Dexketoprofen) umfasste 50 Patienten. Die demografischen Merkmale sind in Tabelle 1 aufgeführt. Bei keiner dieser Variablen gab es statistisch signifikante Unterschiede zwischen den Gruppen. Alle eingeschlossenen Patienten schlossen die Studie ab.

Hämodynamik

Die systemischen hämodynamischen Variablen sind in Tabelle 2 dargestellt, ausgedrückt als Mittelwert und Standardabweichung. Es gab keine statistisch signifikanten Unterschiede zwischen den Gruppen in Bezug auf den mittleren Blutdruck, die Sauerstoffsättigung, die durch Pulsioxymetrie bestimmt wurde, oder die Herzfrequenz zu den verschiedenen untersuchten Zeitpunkten und für jedes fiebersenkende Medikament. Auch bei der Diurese wurden während des Untersuchungszeitraums keine Unterschiede zwischen den verschiedenen Behandlungen festgestellt. Abb. 2 zeigt die Entwicklung des MBP±Standardabweichung zu den vier Zeitpunkten (Ausgangswert sowie nach 30, 60 und 120 Minuten) in jeder der drei Gruppen. Zu keinem Zeitpunkt gab es statistisch signifikante Unterschiede zwischen den Behandlungen. Es wurde ein signifikanter Rückgang des MBP im Laufe der Zeit festgestellt, wobei die drei verschiedenen Behandlungen zeitlich interagierten. Abb. 3 zeigt die mittlere Abnahme des MBP in jeder Gruppe. Nach 120 Minuten betrug der mittlere Abfall des MBP 8,5±13,6 mmHg mit Paracetamol, 14,9±11,8 mmHg mit Metamizol und 16,8±13,7 mmHg mit Dexketoprofen (p=0,005). Die Post-hoc-Analyse zeigte, dass der Abfall des MBP in der Paracetamol-Gruppe geringer war als in der Metamizol- und Dexketoprofen-Gruppe, während zwischen der Metamizol- und der Dexketoprofen-Gruppe keine statistisch signifikanten Unterschiede festgestellt wurden.

Neununddreißig der 150 Patienten (26%) erhielten während der Fieberepisode gefäßverengende Mittel: 15 in der Paracetamol-Gruppe (38,5 %), 9 in der Metamizol-Gruppe (23 %) und 15 in der Dexketoprofen-Gruppe (38,5 %). Von diesen 39 Patienten erhielt einer in der Paracetamol-Gruppe Adrenalin, einer in der Metamizol-Gruppe Dopamin, und die übrigen erhielten alle Noradrenalin in der Dosis, die erforderlich war, um den mittleren Blutdruck über 65 mmHg zu halten. Nach Beginn der fiebersenkenden Behandlung benötigten 10 von 15 mit Paracetamol behandelten Patienten (66 %), darunter der Patient, der Adrenalin erhielt, eine Erhöhung der Vasokonstriktor-Dosis. Sieben der 9 Patienten in der Metamizol-Gruppe (77 %) und 12 der 15 Patienten in der Dexketoprofen-Gruppe (80 %) benötigten eine Erhöhung der Noradrenalin-Dosis. Bei 7 Patienten wurde eine vasopressorische Behandlung eingeleitet, um einen angemessenen systemischen Blutdruck aufrechtzuerhalten: bei einem Patienten in der Paracetamol-Gruppe, bei zwei Patienten in der Metamizol-Gruppe und bei vier Patienten in der Dexketoprofen-Gruppe. Achtundzwanzig der 150 Patienten (18,7 %) erhielten Vasodilatatoren als Dauerinfusion mit Nitroprussiat oder Labetalol: 10 in der Paracetamol-Gruppe (35,7%), 11 in der Metamizol-Gruppe (39,3%) und 7 in der Dexketoprofen-Gruppe (25%). Die Dosis des Vasodilatators musste bei 6 der 10 mit Paracetamol behandelten Patienten (60 %), bei 9 der 11 mit Metamizol behandelten Patienten (81,8 %) und bei 5 der 7 mit Dexketoprofen behandelten Patienten (71,4 %) gesenkt werden. Bei 7 der Patienten, die Vasodilatatoren erhielten, musste die Behandlung unterbrochen werden: drei in der Paracetamol-Gruppe, drei in der Metamizol-Gruppe und einer in der Dexketoprofen-Gruppe. Bei keinem dieser Patienten musste eine gefäßerweiternde Behandlung begonnen werden. Es gab keine statistisch signifikanten Unterschiede zwischen den Gruppen, was die Notwendigkeit von Vasokonstriktorerhöhungen oder einer Senkung der Vasodilatordosis anbelangt, und bei allen Patienten wurde angestrebt, den mittleren Blutdruck über 65 mmHg zu halten.

Fünfzehn der 150 Patienten (10 %) benötigten eine Flüssigkeitstherapie während der fiebersenkenden Behandlung, um einen übermäßigen Blutdruckabfall zu vermeiden. Vier Patienten in der Paracetamol-Gruppe, 5 in der Metamizol-Gruppe und 6 in der Dexketoprofen-Gruppe benötigten die Verabreichung von 250-500 ml kristalloider Flüssigkeiten, die innerhalb von 30 Minuten nach Feststellung des Blutdruckabfalls verabreicht wurden.

Zwanzig Patienten erlitten ein akutes Nierenversagen und mussten vor der fiebersenkenden Behandlung hämodialysiert werden: 8 in der Paracetamol-Gruppe, 5 in der Metamizol-Gruppe und 7 in der Dexketoprofen-Gruppe. Nach der fiebersenkenden Behandlung benötigten insgesamt 5 weitere Patienten eine Hämodialyse: vier in der Paracetamol-Gruppe und einer in der Dexketoprofen-Gruppe. Keiner der Patienten war während der Studie an das Dialysesystem angeschlossen.

Diskussion

Die wichtigsten Ergebnisse dieser Beobachtungsstudie waren, dass Paracetamol das beste der drei untersuchten Medikamente zu sein schien, was eine geringere Senkung des MBP anging. Allerdings war Paracetamol nur bei weniger als der Hälfte der Patienten in der Lage, die Temperatur nach 180 Minuten um mindestens 1°C zu senken. Diese Ergebnisse deuten darauf hin, dass Paracetamol bei hämodynamisch instabilen Patienten das Mittel der Wahl bei der Behandlung eines Fieberschubs sein könnte, obwohl eine signifikante Senkung der Temperatur unwahrscheinlich ist. Bei Patienten unter hämodynamisch stabilen Bedingungen könnten Metamizol oder Dexketoprofen die erste Wahl zur Senkung der Temperatur sein, da diese Medikamente im Vergleich zu Paracetamol prozentual erfolgreicher sind. Bei den Patienten, bei denen die Temperatur nicht sank (37 %), wissen wir nicht, wie der Verlauf ohne die Verabreichung von fiebersenkenden Mitteln gewesen wäre.

Obwohl physikalische Kühlmaßnahmen bei der Senkung der Hauttemperatur wirksam sind, wenn die physiologischen Thermoregulationsmechanismen verändert sind, senken solche Maßnahmen nicht die Temperatureinstellung des thermoregulatorischen Zentrums und können darüber hinaus das Unbehagen und den metabolischen Stress bei nicht sedierten fiebrigen Patienten erhöhen.10

Unsere Studie wurde mit drei häufig verwendeten Wirkstoffen durchgeführt: Paracetamol, Metamizol und Dexketoprofen. In einer Reihe von Studien in der Literatur wurden die Temperaturveränderungen und die hämodynamischen Wirkungen von Arzneimitteln, die zur Behandlung von Fieber eingesetzt werden, verglichen. Die fiebersenkende Wirkung von Metamizol und Paracetamol wurde bereits an anderer Stelle beschrieben.11-15 Poblete et al.14 stellten fest, dass Paracetamol und Metamizol bei kritischen Patienten mit Fieber keine klinisch signifikante Temperatursenkung bewirken, verglichen mit der Anwendung physikalischer Kühlmaßnahmen. Gozzoli et al.16 verglichen jedoch dieselben Medikamente, d. h. Metamizol und Paracetamol, mit physikalischen Maßnahmen bei der Behandlung von Fieber und stellten fest, dass alle drei Behandlungen die Temperatur gleichermaßen senken. Wie in unserer Studie kamen diese Autoren zu dem Schluss, dass Metamizol bei hämodynamisch instabilen Patienten nicht als fiebersenkendes Mittel der ersten Wahl angesehen werden sollte, sondern dass in solchen Fällen Paracetamol vorzuziehen ist. Die Diskrepanzen zwischen den Studien von Poblete und Gozzoli sind wahrscheinlich auf die geringe Zahl der untersuchten Patienten in beiden Gruppen zurückzuführen: 20 in der ersten und 30 in der zweiten. Oborilová et al.11 untersuchten ihrerseits 254 Fieberepisoden, hauptsächlich bei hämato-onkologischen Patienten, die mit Metamizol, Diclofenac und Paracetamol behandelt wurden. Sie stellten fest, dass alle diese Medikamente eine signifikante fiebersenkende Wirkung hatten, wobei sich Metamizol als besser als Paracetamol erwies, wenn es darum ging, die fieberbedingten Beschwerden der Patienten zu verbessern. Allerdings waren in dieser Studie keine kritischen Patienten eingeschlossen, und da es sich um hämato-onkologische Patienten handelte, könnten die durch die Tumorerkrankung oder die damit verbundene Behandlung hervorgerufenen Immunveränderungen die Temperaturwerte beeinflusst haben.

In unserer Studie senkten alle drei Wirkstoffe das MBP. Von 39 Patienten, die eine vasokonstriktorische Behandlung erhielten, benötigte ein großer Prozentsatz in jeder Gruppe eine Erhöhung der Medikamentendosis, und bei 7 Patienten musste eine vasokonstriktorische Behandlung begonnen werden. Von den insgesamt 28 Patienten, die Vasodilatatoren erhielten, musste die Medikamentendosis bei einem großen Teil der Patienten gesenkt und bei 7 der 28 Probanden ausgesetzt werden. Bei dieser Gruppe von Patienten wurde die blutdrucksenkende Wirkung der fiebersenkenden Medikamente möglicherweise durch die gleichzeitige Infusion eines gefäßerweiternden Medikaments verstärkt. Da es sich jedoch um einen geringen Prozentsatz von Patienten mit einer homogenen Verteilung auf alle Behandlungsgruppen handelte, vermuten wir, dass dieser Effekt im Hinblick auf das Endergebnis kaum relevant ist. Trotz dieser hämodynamischen Veränderungen wurde die Diurese während der 120-minütigen Nachbeobachtungszeit nicht verändert. Diese Ergebnisse sind mit denen anderer Studien vergleichbar, in denen Metamizol im Vergleich zu Paracetamol einen signifikanten Rückgang des MBP bewirkte. Avellaneda et al.17, die Metamizol, Ketorolac und Paracetamol zur Behandlung postoperativer Schmerzen bei kritischen Patienten einsetzten, berichteten über einen Rückgang des radialen Blutdrucks in allen drei Behandlungsgruppen, während Hoigné et al.18 einen signifikanten Rückgang des systolischen Drucks bei den mit Metamizol behandelten Patienten registrierten.

Cruz et al.15 beschrieben ebenfalls einen Rückgang des MBP und anderer hämodynamischer Variablen nach der Verabreichung von Metamizol oder Paracetamol bei 60 Patienten mit Fieber. Im Falle der durch Metamizol induzierten Hypotonie wurde dies durch die entspannende Wirkung des Medikaments auf die glatten Muskelzellen erklärt, was zu einer peripheren Vasodilatation führte.16

Unsere Studie weist eine Reihe von Einschränkungen auf. Eine erste Einschränkung ist das Studiendesign. Da es sich um eine Beobachtungsstudie und nicht um eine randomisierte oder maskierte Studie handelt, sind die erzielten Ergebnisse nicht schlüssig. Die Wahl der fiebersenkenden Behandlung auf der Grundlage der Entscheidung des betreuenden Arztes könnte zu einer Verzerrung bei der Auswahl der Patienten geführt haben. Andererseits sind die Vergleichsmöglichkeiten begrenzt, da die Wirkung der drei Medikamente nicht wie in anderen Studien mit der Anwendung physikalischer Kühlmaßnahmen verglichen wurde. Wir haben zwar die Axillartemperatur, nicht aber die Kerntemperatur gemessen – letztere wird auf unserer Intensivstation nur ein- bis zweimal täglich routinemäßig erfasst. Andererseits definieren das American College of Critical Care Medicine und die Infectious Diseases Society of America Fieber als eine Temperatur von über 38,3 °C.19 Auf unserer Intensivstation behandeln wir jedoch Patienten mit Temperaturen von 38 °C oder mehr und mit klinischen Auswirkungen. Unsere Studie spiegelt nur unsere tägliche klinische Praxis wider. Die verabreichte Medikamentendosis wiederum wurde nicht nach dem Körpergewicht berechnet, und die verordnete Standarddosis könnte die Ergebnisse beeinflusst haben. Ebenso wurden keine Aufzeichnungen über Schmerzen gemacht. Auf unserer Intensivstation werden Patienten, die mechanisch beatmet werden, sediert und analgesiert, um einen Wert zwischen 2 und 3 auf der Ramsay Sedation Scale20 zu erreichen. In unserer Serie wurden 123 Patienten zum Zeitpunkt der Fieberepisode mechanisch beatmet, aber wir haben keine spezifischen Daten zur Schmerzsituation bei den eingeschlossenen Patienten; ein hämodynamischer Effekt von Schmerzen kann daher nicht ausgeschlossen werden.

Es ist nicht klar, ob Fieber an sich vorteilhaft oder schädlich ist.4,21 Studien an Tieren mit Infektionen beschreiben Fieber als vorteilhaft, und es gibt keine Hinweise darauf, dass die Verabreichung von fiebersenkenden Medikamenten die Mortalität verändert.1 Fieber ergänzt die Immunabwehr des Wirts gegen eine Infektion22 und aktiviert einige Parameter der Immunfunktion, wie die Aktivierung von T-Zellen, die Produktion von Zytokinen und Antikörpern sowie die Funktion von Neutrophilen und Makrophagen.23 Andererseits kann eine erhöhte Körpertemperatur mit einer Reihe von schädlichen Auswirkungen verbunden sein, wie z. B. einem erhöhten Herzzeitvolumen, Sauerstoffverbrauch und Kohlendioxidproduktion. Diese Veränderungen können von kritischen Patienten mit einer begrenzten kardiorespiratorischen Reserve schlecht toleriert werden.24 Die negativen hämodynamischen und metabolischen Auswirkungen von Fieber sind besonders unerwünscht, wenn Herzprobleme vorliegen oder eine klinische Sepsis vorliegt, bei der die Herzmuskelfunktion beeinträchtigt ist.25 Darüber hinaus erhöht Hyperthermie während oder nach einer Hirnischämie oder einem Trauma die daraus resultierenden neuronalen Schäden deutlich.26 All diese Daten legen nahe, dass die Behandlung einer Fieberepisode individuell unter Berücksichtigung des Nutzens und möglicher Nebenwirkungen bewertet werden sollte.27

Zusammenfassend lässt sich sagen, dass Dexketoprofen und Metamizol in den untersuchten Dosen eine bessere fiebersenkende Wirkung zeigten, jedoch mit einem schlechteren hämodynamischen Profil. Im Gegensatz dazu war Paracetamol mit einer erhöhten hämodynamischen Stabilität, aber mit einer geringeren fiebersenkenden Wirkung verbunden. Bei der Verschreibung eines fiebersenkenden Mittels sollten die Eigenschaften jedes einzelnen Patienten berücksichtigt werden, um eine hämodynamische Instabilität zu vermeiden. Dennoch sind weitere Studien mit einem randomisierten Design erforderlich, um sichere Schlussfolgerungen ziehen zu können.

Interessenkonflikte

Die Autoren erklären, dass sie keine Interessenkonflikte haben.