Abstract
Harnsäure wird mit der Pathophysiologie von Nierenerkrankungen in Verbindung gebracht; allerdings ist es aufgrund der renalen Clearance schwierig, einen kausalen Zusammenhang zu beweisen. Wir untersuchen die aktuelle Literatur, um eine mögliche Rolle der Harnsäure bei der Entwicklung von Nierenerkrankungen zu belegen und um das Potenzial der Harnsäure als Marker für eine künftige Nierenschädigung zu bestimmen. Wir kommen zu dem Schluss, dass Harnsäure definitiv mit der Entwicklung einer chronischen Nierenerkrankung zusammenhängt und auch für die Entwicklung eines akuten Nierenversagens ein schlechter prognostischer Faktor sein kann. Es sind jedoch weitere Untersuchungen am Menschen erforderlich, bevor Vorhersagemodelle unter Verwendung von Harnsäure entwickelt und im klinischen Umfeld eingesetzt werden können.
1. Einleitung
Harnsäure ist das letzte Oxidationsprodukt des Purinstoffwechsels und wird über die Nieren ausgeschieden. Daher werden erhöhte Serumharnsäurespiegel bei Patienten mit reduzierter glomerulärer Filtrationsrate (GFR) beobachtet. In den letzten Jahren wurde jedoch vorgeschlagen, dass die Harnsäure selbst eine kausale Rolle in der Pathophysiologie der chronischen Nierenerkrankung und möglicherweise bei akuten Nierenschäden spielt. Eine Durchsicht der Literatur zeigt, dass harnsäurebedingte zelluläre Veränderungen zur Nierenerkrankung beitragen. Bislang ist noch unklar, ob diese Veränderungen durch die Behandlung der Hyperurikämie reversibel sind. Unklar ist auch, ob der Harnsäurespiegel ein Marker für eine drohende Nierenschädigung sein kann.
2. Pathophysiologie der Harnsäure bei der Entwicklung und dem Fortschreiten von Nierenerkrankungen
Studien an Ratten haben gezeigt, dass es bei einer Hyperurikämie zu grundlegenden Veränderungen im Nierengefäßsystem kommt. Ryu et al. fanden heraus, dass Harnsäure die Expression von E-Cadherin in Epithelzellen verringert, was zu einem Verlust des Zell-Zell-Kontakts in den Nierentubuluszellen von Ratten führt. Ohne Zell-zu-Zell-Kontakt können die Epithelzellen ihre Bemühungen um die Sekretion von Stoffen, die zur Steigerung des Blutflusses in den Nieren benötigt werden, wie z. B. Stickstoffmonoxid, nicht koordinieren. Darüber hinaus hat eine kürzlich durchgeführte Studie mit immortalisierten proximalen Tubulusepithelzellen aus normalen erwachsenen männlichen Nieren gezeigt, dass eine Erhöhung der Harnsäurekonzentration NAPDH-abhängige oxidative Veränderungen verursacht, die die Apoptose fördern. Diese Erkenntnis wirft ein Licht auf den Zusammenhang zwischen Hyperurikämie und tubulointerstitiellen Nierenschäden. Außerdem stellten Sánchez-Lozada et al. fest, dass Ratten mit erhöhten Serumharnsäurespiegeln Nierenbiopsien hatten, die eine Verdickung der afferenten Arteriolen aufwiesen. Die Verdickung dieser Arteriolen vermindert den Blutfluss in der Niere. Diese endotheliale Dysfunktion kann indirekt durch die ultraschallvermittelte Dilatation beurteilt werden.
Kanbay et al. entdeckten bei über 250 Patienten mit CKD der Stadien 3-5, dass diejenigen mit höheren Serumharnsäurespiegeln höhere systolische Blutdrücke, C-reaktive Proteinwerte, eine niedrigere eGFR und eine geringere flussvermittelte Dilatation aufwiesen. Multiple logistische Regressionsanalysen bestätigten einen unabhängigen umgekehrten Zusammenhang zwischen den Serumharnsäurespiegeln und der flussvermittelten Dilatation, was bestätigt, dass die Endothelfunktion bei Patienten mit nichtdiabetischer Nephropathie direkt durch die Serumharnsäurespiegel beeinflusst wird () . In ähnlicher Weise untersuchte eine spätere Studie von Turak et al. 112 Patienten mit essentieller Hypertonie. Bei Patienten ohne Nierenfunktionsstörung war der Serumharnsäurespiegel statistisch gesehen höher als in der Kontrollgruppe, was auf einen kausalen Zusammenhang zwischen dem Serumharnsäurespiegel und der Entwicklung von essenziellem Bluthochdruck hindeutet, und zwar unabhängig von der Nierenfunktion und somit unabhängig von der Nierenclearance. Zusammengenommen zeigen diese vier Studien, dass der Harnsäurespiegel sowohl in Tier- als auch in Humanmodellen in einem umgekehrten Verhältnis zur Endothelfunktion steht, was zu einer Verdickung der afferenten Arteriolen und einer Abnahme der Vasodilatation führt, die bekanntermaßen Teil der Pathophysiologie einer sich verschlechternden Nierenfunktion sind.
Darüber hinaus wurde eine Hyperurikämie zusammen mit einer Abnahme der Zahl der Nephrone in die gestörte Autoregulation bei Hypertonie einbezogen. Studien haben gezeigt, dass eine chronische Hyperurikämie zu einer Salzsensitivität führt, die möglicherweise eine Reaktion auf den verminderten renalen Blutfluss bei Bluthochdruck ist. Die genaue Beziehung zwischen Hyperurikämie und Bluthochdruck ist daher schwer zu bestimmen; es ist unklar, ob Hyperurikämie über eine erhöhte Natriumavidität zu Bluthochdruck führt oder ob das eine das andere lediglich verstärkt. Es hat sich gezeigt, dass sich die Endothelfunktion bei der Verwendung von Xanthinoxidase-Hemmern zur Senkung des Serumharnsäurespiegels verbessert, was jedoch bei der Verwendung anderer Wirkstoffe wie Probenecid nicht der Fall war, da diese stattdessen die Harnsäureausscheidung erhöhen. Es wurde festgestellt, dass Allopurinol zu niedrigeren Serumharnsäurespiegeln führt und die Nierenfunktion verbessert. Daher erscheint es plausibel, dass Xanthine und Xanthinoxidantien bei Hyperurikämie und Bluthochdruck zusätzlich oder anstelle von Harnsäure zu vaskulären Dysfunktionen beitragen können.
Ein weiterer vorgeschlagener Mechanismus, über den Harnsäure Nierenschäden hervorrufen kann, ist Fructose. Fructokinase wird hauptsächlich im proximalen Nierentubulus und in der Leber exprimiert. Harnsäure erhöht die Fähigkeit von Fructose, die Fettspeicher zu vergrößern, was als der zugrundeliegende Mechanismus für den Zusammenhang zwischen erhöhten Harnsäurespiegeln, metabolischem Syndrom und Fettlebererkrankung angesehen wird. Cirillo et al. fanden heraus, dass Fruktose, wenn sie durch Fruktokinase verstoffwechselt wird, sowohl Oxidationsmittel als auch Harnsäure erzeugt, was zu einer Schädigung der proximalen Tubuli führt. Insbesondere simuliert Fruktose das Chemokin Monocyte Chemotactic Protein-1 in proximalen Tubuluszellen, was die Präsenz von Makrophagen und Monozyten erhöht und zu Schäden führt. Eine Studie mit Fructokinase-Knockout-Mäusen zeigte einen Schutz vor der Entwicklung einer diabetischen Nephropathie, was darauf hindeutet, dass dieser Prozess durch die endogene Produktion von Fructose vermittelt werden kann. Die Knockout-Mäuse wiesen eine geringere kortikale Harnsäureakkumulation auf als die Wildtyp-Mäuse. Somit waren Mäuse mit geringerer kortikaler Harnsäure vor der Entwicklung einer Nephropathie geschützt.
Es ist bekannt, dass Harnsäure eine endotheliale Dysfunktion, eine Proliferation der glatten Gefäßmuskelzellen, eine erhöhte IL-6-Synthese und eine Beeinträchtigung der Stickoxidproduktion verursacht, die alle zum Fortschreiten einer chronischen Nierenerkrankung beitragen können. Johnson et al. stellten fest, dass der Harnsäurespiegel in hypertensiven Bevölkerungsgruppen erhöht war, die ein erhöhtes Risiko für das Fortschreiten einer Nierenerkrankung hatten, darunter Afroamerikaner, Patienten mit Gicht, Patienten mit chronischer Bleiaufnahme, Patienten mit metabolischem Syndrom und Patienten mit chronischem Diuretikagebrauch. Es wurde also sowohl in Tier- als auch in Humanmodellen gezeigt, dass Harnsäure die Endothelfunktion beeinträchtigt, das Risiko für Bluthochdruck erhöht und möglicherweise das Risiko für Nephropathie steigert.
3. Hyperurikämie und Risiko für die Entwicklung einer Nierenerkrankung
Wie oben gezeigt wurde, verursacht Hyperurikämie nachweislich Veränderungen der Nierenphysiologie. Wir müssen nun untersuchen, ob diese Veränderungen zu einem erhöhten Risiko für Nierenerkrankungen führen. Chonchol et al. nutzten eine prospektive Kohortenstudie, die Cardiovascular Health Study, an der über 4600 Personen teilnahmen, bei denen der Serumharnsäurespiegel und die GFR analysiert wurden. Bei der Hauptkohorte wurden der Harnsäurespiegel und die GFR zu Studienbeginn und in den Jahren 2, 5 und 9 gemessen, während bei der afroamerikanischen Kohorte diese Werte nur in den Studienjahren 5 und 9 gemessen wurden. Eine Verschlechterung der Nierenfunktion wurde definiert als eine jährliche Abnahme der GFR von mindestens 3 mL/min/1,73 m2, und eine chronische Nierenerkrankung wurde definiert als eine geschätzte GFR (eGFR) von weniger als 60 mL/min/1,73 m2 im Jahr 5 für die Hauptkohorte und im Jahr 9 für die afroamerikanische Kohorte. Das Durchschnittsalter der Kohorte lag bei 73 Jahren, die durchschnittliche eGFR bei 78 mL/min/1,73 m2 und der Harnsäurespiegel bei 5,7 mg/dL (Serum-Harnsäure-Referenzbereich: 3,4-7,2 mg/dL). Die Teilnehmer wurden dann nach ihrem Harnsäurespiegel in 5 Gruppen eingeteilt: ≤4,40 mg/dL, 4,41-5,20, 5,21-5,90, 5,91-6,90 und ≥6,91. Die Wahrscheinlichkeit, während des Studienzeitraums eine eGFR von weniger als 60 mL/min/1,73 m2 zu entwickeln, war linear mit steigenden Harnsäurespiegeln assoziiert, und zwar mit Odds Ratio 1,0, 1,71 (95% CI, 1,37 bis 2,64), 2,06 (95% CI, 1,60 bis 2,64), 2,99 (95% CI, 2,34 bis 3,83) bzw. 6,72 (95% CI, 5,13 bis 8,78) auf einer Querschnittsbasis. Der Harnsäurespiegel bei Studienbeginn war jedoch nicht mit der Entwicklung einer chronischen Nierenerkrankung assoziiert.
Andererseits analysierten Iseki et al. die Daten von mehr als 6.000 japanischen Probanden, die zweimal im Abstand von zwei Jahren an einer Gesundheitsuntersuchung teilnahmen. Ein hoher Serumkreatininwert wurde definiert als ein Serumkreatinin ≥1,4 mg/dL bei Männern und ≥1,2 mg/dL bei Frauen. Bei Probanden mit normalem Serumkreatinin lag das relative Risiko für die Entwicklung eines hohen Serumkreatinins bei einem Serumharnsäurespiegel von ≥5 mg/dL beim ersten Screening bei 1,351. Bei Serumharnsäurespiegeln ≥8 mg/dL mit normaler Nierenfunktion bei der Erstuntersuchung betrug das relative Risiko für die Entwicklung eines hohen Serumkreatinins zwei Jahre später jedoch 2,91 bei Männern und 10,39 bei Frauen. Die Autoren kamen zu dem Schluss, dass der Serumharnsäurespiegel geeignet sein könnte, um festzustellen, welche Patienten ein höheres Risiko haben, in naher Zukunft eine Verschlechterung der Nierenfunktion zu entwickeln.
Schließlich führten Weiner et al. eine prospektive Kohortenstudie mit über 13.000 Personen mit normaler Nierenfunktion (mittlere eGFR = 90,4 mL/min/1,73 m2) durch und stellten fest, dass 7,9 % der Kohorte bis zur Nachuntersuchung nach 8,5 Jahren eine Nierenerkrankung entwickelten. Logistische Regressionsmodelle ergaben, dass ein erhöhter Serumharnsäurespiegel zu Beginn der Studie eine Verschlechterung der Nierenfunktion voraussagte, unabhängig von Alter, Geschlecht, Rasse, Diabetes, Bluthochdruck, Alkoholkonsum, Rauchen, Lipiden und der Nierenfunktion zu Beginn der Studie.
4. Hyperurikämie und Fortschreiten der Erkrankung und Sterblichkeit
Während Hyperurikämie einen Patienten für die Entwicklung einer de novo Nierenerkrankung prädisponieren kann oder auch nicht, haben Studien darauf hingewiesen, dass die Entwicklung von Hyperurikämie zum Fortschreiten einer bestehenden Nierenerkrankung und zu einem Anstieg der Sterblichkeit führt. Odden et al. teilten 10 956 Patienten auf der Grundlage der geschlechtsspezifischen niedrigsten, mittleren und höchsten Perzentile des Harnsäurespiegels (<25., 25-75. und >75.) in drei Gruppen ein, deren Endresultat der kardiovaskuläre Tod und die Gesamtmortalität waren. Das geringste Risiko für kardiovaskuläre und Gesamtmortalität hatten Frauen mit den niedrigsten Harnsäurespiegeln, während das höchste Risiko für kardiovaskuläre und Gesamtmortalität sowohl bei Männern als auch bei Frauen mit den höchsten Harnsäurespiegeln auftrat. Sobald jedoch die Nierenfunktion berücksichtigt wurde, traf dies nicht mehr zu, und es gab keinen statistischen Unterschied im Risiko für kardiovaskuläre und Gesamtmortalität zwischen Personen mit hohen, mittleren und niedrigen Harnsäurespiegeln. Dies könnte darauf hindeuten, dass die eGFR und die Harnsäure von Natur aus miteinander verknüpft sind und möglicherweise auf demselben kausalen Pfad liegen, der die kardiovaskuläre Mortalität beeinflusst.
Weiner et al. untersuchten etwa 1600 Teilnehmer mit einer eGFR zwischen 15 mL/min/1,73 m2 und 60 mL/min/1,73 m2 und hatten eine mittlere Nachbeobachtungszeit von etwa 9 Jahren, wobei etwa die Hälfte der Teilnehmer einen der primären Endpunkte Myokardinfarkt (MI), Schlaganfall und Gesamtmortalität erreichte. Während der Anstieg des C-reaktiven Proteins eine statistisch signifikante Hazard Ratio für die Gesamtmortalität aufwies, zeigte der Anstieg der Serumharnsäure einen Trend zur Erhöhung der Gesamtmortalität, ohne jedoch statistische Signifikanz zu erreichen. Patienten mit erhöhten Harnsäurespiegeln haben möglicherweise eine erhöhte Gesamtmortalität. Allerdings wurde die eGFR bei der Nachbeobachtung nicht wiederholt, so dass keine Schlussfolgerungen darüber gezogen werden können, ob ein Anstieg der Serumharnsäure eine Verschlechterung der Krankheit vorhersagt.
Syrjänen et al. verfolgten 223 Patienten, bei denen eine IgA-Nephropathie diagnostiziert wurde, ab dem Zeitpunkt der Nierenbiopsie über einen Median von 10 Jahren. 18 % der Patienten wiesen ein Fortschreiten der Krankheit auf, entweder mit einem Anstieg des Serumkreatinins um mehr als 20 % gegenüber dem Ausgangswert oder mit einem Wert von 125 Mikromol/L bei Männern oder 105 Mikromol/L bei Frauen. Bei Patienten mit fortschreitender Erkrankung waren Proteinurie, Bluthochdruck, Hypertriglyzeridämie und Hyperurikämie zum Zeitpunkt der Nierenbiopsie häufiger als bei Patienten, bei denen die Erkrankung nicht fortschritt. Dieser Effekt war auch dann vorhanden, wenn die Patienten zum Zeitpunkt der Biopsie eine normale Nierenfunktion hatten. Das relative Risiko für ein Fortschreiten der Erkrankung lag bei allen Patienten mit Hyperurikämie zum Zeitpunkt der Biopsie bei 2,2 und bei Patienten mit ursprünglich normaler Nierenfunktion bei 2,7. Darüber hinaus – und das ist vielleicht noch alarmierender – zeigten die Überlebenskurven für Patienten mit nicht-progredienter Erkrankung, dass eine Hyperurikämie zu Beginn der Studie ein schlechteres Gesamtüberleben voraussagte.
Dieser Effekt erstreckte sich auch auf Patienten mit schwerer Nierenfunktionsstörung, die eine Dialyse benötigten. Suliman et al. untersuchten Patienten, die eine Nierenersatztherapie begannen, mit dem primären Endpunkt der Sterblichkeit. Die Forscher teilten die Patienten anhand der Serumharnsäurewerte in Quintile ein. Sie fanden heraus, dass die Gruppe mit dem höchsten Serumharnsäurespiegel (>8,9 mg/dL) mit einer Hazard Ratio von 1,96 (95% CI, 1,10 bis 3,48; ) die höchste Mortalitätsrate aufwies.
Angenommen, dass Hyperurikämie zu einem Fortschreiten der Krankheit und einer Verschlechterung der Mortalität führt, kann die Behandlung des erhöhten Harnsäurespiegels den natürlichen Krankheitsverlauf verändern?
Anhand eines In-vivo-Protokolls mit 54 Ratten fanden Ryu et al. heraus, dass die Ratten, bei denen eine Hyperurikämie induziert worden war, eine interstitielle Nierenfibrose entwickelten, dass aber Ratten mit Hyperurikämie, die anschließend mit Allopurinol behandelt wurden, im Verlauf mehrerer Wochen keine Zunahme der tubulointerstitiellen Fibrose aufwiesen. Die Auswirkungen auf die Gesamtmortalität wurden bei den Ratten nicht weiter verfolgt.
Goicoechea et al. führten eine prospektive randomisierte Studie mit über 100 Patienten mit einer eGFR <60 mL/min durch und stellten fest, dass die mit Allopurinol behandelten Patienten signifikant niedrigere Serumharnsäure- und C-reaktive Proteinwerte aufwiesen. Außerdem veränderte sich die eGFR bei den mit Allopurinol behandelten Patienten nicht signifikant (von 40,8 auf 42,2 mL/min/1,73 m2), verschlechterte sich aber bei den nicht behandelten Patienten (von 39,5 auf 35,9 mL/min/1,73 m2) über einen Zeitraum von 24 Monaten. Damit wurde zwar ein statistisch signifikanter Unterschied zwischen den beiden Gruppen erreicht (), es ist jedoch unklar, ob dies von klinischer Bedeutung war, da die Abnahme der eGFR in der letztgenannten Gruppe marginal war. Auf einer Kaplan-Meier-Überlebenskurve über eine mittlere Nachbeobachtungszeit von 23,4 Monaten hatten die Patienten in der Allopurinol-Gruppe jedoch weniger kardiale Ereignisse (Log-Rank: 4,25; ). Während die Senkung des Serumharnsäurespiegels möglicherweise keine klinische Bedeutung für die Nierenfunktion hat, könnte sie einen Vorteil für das kardiale Überleben bieten.
Während der Harnsäurespiegel bei Patienten mit chronischer Nierenerkrankung mit dem Fortschreiten der Nierenerkrankung in Verbindung gebracht wurde, wurde dies bei Patienten, die eine Nierentransplantation erhalten hatten, nicht festgestellt. Meier-Kriesche et al. untersuchten 1645 Patienten nach Nierentransplantation in einer prospektiven Kohortenstudie und teilten die Patienten anhand ihrer Serumharnsäurewerte in drei Gruppen ein: ≥6,4 mg/dL, 4,4-6,3 mg/dL und ≤4,3 mg/dL. Anschließend analysierten sie die Unterschiede in der Nierenfunktion drei Jahre nach der Nierentransplantation und stellten fest, dass bei Berücksichtigung der Nierenfunktion einen Monat nach der Transplantation kein statistischer Zusammenhang zwischen dem Harnsäurespiegel und der Nierenfunktion drei Jahre nach der Transplantation bestand () . In der Literatur wurde keine Studie gefunden, die sich mit den Auswirkungen auf die Gesamtmortalität bei Patienten nach einer Transplantation befasst. Weitere Forschungen in diesem Bereich sind erforderlich, um festzustellen, ob die Nierenfunktion mehrere Jahre nach der Transplantation gleich geblieben ist und ob die Senkung des Harnsäurespiegels nach der Transplantation möglicherweise einen Nutzen für die Sterblichkeit hat. Dies gilt insbesondere in Anbetracht der hohen kardial bedingten Sterblichkeitsraten nach einer Transplantation, die bisher auf die Immunsuppression und das schnellere Fortschreiten der Atherosklerose zurückgeführt wurden. Darüber hinaus können auch Immunsuppressiva wie Cyclosporin zu einer Hyperurikämie in dieser Situation beitragen, wobei in einer Studie eine Inzidenz von 80 % bei Patienten, die Cyclosporin und Prednison erhielten, und 55 % bei Patienten, die mit Azathioprin, Prednison und antilymphozytärem Globulin behandelt wurden, festgestellt wurde () .
Die Losartan Intervention for Endpoint reduction in hypertension (LIFE)-Studie ist eine große epidemiologische Studie mit über 9000 Patienten mit Bluthochdruck und elektrokardiographischen Veränderungen, die auf eine linksventrikuläre Hypertrophie hindeuten, und einer mittleren Nachbeobachtungszeit von 4,8 Jahren. Høieggen et al. analysierten anhand der gewonnenen Daten die Auswirkungen der Serumharnsäure auf kardiovaskuläre Ergebnisse wie kardiovaskuläre Todesfälle, tödliche oder nicht tödliche Myokardinfarkte und tödliche oder nicht tödliche Schlaganfälle. Eine Subanalyse der Daten ergab, dass bei Frauen, nicht aber bei Männern, ein statistisch signifikanter Zusammenhang zwischen den Serumharnsäurespiegeln zu Beginn der Studie und den kardiovaskulären Ergebnissen mit einem Hazard Ratio von 1,025 (1,013-1,037) bestand. Ein solch geringes Gefährdungsverhältnis ist jedoch möglicherweise klinisch nicht signifikant. In der Studie wurden dann die Ergebnisse von Patienten, die einen Betablocker, Atenolol, erhielten, mit denen von Patienten verglichen, die einen Angiotensin-II-Rezeptor-Antagonisten, Losartan, erhielten, der ebenfalls die Serumharnsäure senkt. Es überrascht nicht, dass Losartan im Vergleich zu Atenolol den Anstieg der Serumharnsäure über mehrere Jahre abschwächte und zu einer geringeren kardiovaskulären Sterblichkeit führte. Wie die Autoren betonten, war die LIFE-Studie nicht auf die Messung dieses speziellen Ergebnisses ausgelegt, so dass die Ergebnisse in einer speziellen randomisierten Kontrollstudie wiederholt werden sollten.
Eine kleine Studie, die sich der Untersuchung der Auswirkungen von Allopurinol auf die linksventrikuläre Masse bei Patienten mit CKD widmete, nahm 67 Patienten auf und verglich die Patienten, die Allopurinol erhielten, mit denen, die nach 9 Monaten Therapie ein Placebo erhielten. Bei Studienbeginn wiesen beide Gruppen eine ähnliche linksventrikuläre Masse, geschätzte GFR und Serumharnsäurespiegel auf. Bei den Patienten, die Allopurinol erhielten, kam es zu einem statistisch signifikanten Rückgang des linksventrikulären Massenindex um 5 % () und zu einer Verbesserung der flussvermittelten Dilatation (). Interessant ist, dass in der Allopurinol-Gruppe die Wahrscheinlichkeit größer war, dass Antihypertensiva abgesetzt werden konnten, da sich ihr Blutdruck normalisierte. Trotz dieser Auswirkungen konnte jedoch kein Zusammenhang zwischen den Uratwerten und den Veränderungen der linksventrikulären Masse und der flussvermittelten Dilatation festgestellt werden. Dies stellt die Rolle der Harnsäure bei der Entwicklung der linksventrikulären Hypertrophie und sogar bei der endothelialen Dysfunktion in Frage, für die zuvor ein umgekehrter Zusammenhang mit den Harnsäurespiegeln nachgewiesen wurde. Butler et al. führten eine Studie durch, um die Auswirkungen von Allopurinol auf die endotheliale Dysfunktion mit Hilfe der bilateralen Venenverschlussplethysmographie speziell bei Patienten mit Diabetes mellitus Typ 2 und Hypertonie im Stadium 1 zu untersuchen. Das Studienteam verglich die Patienten mit altersgleichen gesunden Kontrollpersonen und stellte fest, dass sich die Endothelfunktion bei den Patienten nach einer einmonatigen Allopurinol-Einnahme im Vergleich zu Placebo nahezu normalisierte. Zu den wichtigsten Einschränkungen dieser Studie gehören die begrenzte Dauer und die geringe Studiengröße von nur 11 Patienten mit Diabetes und 12 gesunden Teilnehmern.
5. Harnsäurespiegel und akute Nierenschädigung
Der Zusammenhang zwischen Harnsäure und akuter Nierenschädigung wurde erstmals beim Tumorlyse-Syndrom nachgewiesen. Inzwischen weiß man jedoch, dass Harnsäure auch dann zu einer akuten Nierenschädigung führen kann, wenn der Harnsäurespiegel nicht hoch genug ist, um intrarenale Kristallablagerungen zu verursachen. Lapsia et al. führten eine retrospektive Studie an 190 postoperativen Patienten durch, in der die Häufigkeit akuter Nierenschäden bei unterschiedlichen Serumharnsäurespiegeln verglichen wurde. Sie fanden heraus, dass Serumharnsäurespiegel ≥5,5 mg/dL, ≥6 mg/dL und ≥7 mg/dL mit Odds Ratios für die Entwicklung einer akuten Nierenschädigung von 4,4 (95% CI, 2,4 bis 8,2), 5,9 (95% CI, 3,2 bis 11,3) bzw. 39,1 (95% CI, 11,6-131,8) assoziiert waren. Sehr niedrige Harnsäurespiegel (<2,5 mg/dL) waren jedoch auch mit einer erhöhten Wahrscheinlichkeit für die Entwicklung einer akuten Nierenschädigung verbunden, was eine J-förmige Kurve für die AKI-Inzidenz bei Hypo- und Hyperurikämie zeigt. Darüber hinaus waren Serumharnsäurespiegel ≥7 mg/dL mit statistisch signifikant längeren Krankenhausaufenthalten (32 Tage gegenüber 18,5 Tagen) sowie einer längeren Dauer der mechanischen Beatmungsunterstützung (20,4 Tage gegenüber 2,4 Tagen) verbunden.
In ähnlicher Weise führten Ejaz et al. eine prospektive Beobachtungsstudie an 100 konsekutiven Patienten nach herzchirurgischen Eingriffen durch, um einen Zusammenhang zwischen Serumharnsäure und akuter Nierenschädigung (AKI) zu ermitteln. Der Serumharnsäurespiegel wurde 24 Stunden nach der Operation gemessen. Insgesamt entwickelten 27 % der Patienten eine AKI, wobei es keinen Unterschied in der präoperativen eGFR gab. Es gab keinen statistischen Unterschied in der mittleren Abnahme des mittleren arteriellen Drucks zwischen der Gruppe, die eine AKI entwickelte, und der Gruppe, die keine AKI entwickelte. Allerdings unterschieden sich die Serumharnsäurespiegel 24 Stunden postoperativ statistisch signifikant mit gemeldeten Werten von mg/dL bzw. mg/dL (). Außerdem teilten die Forscher die Patienten in drei Gruppen ein, basierend auf Serumharnsäurespiegeln von ≤4,53 mg/dL, 4,54-5,77 mg/dL und ≥5,78. Sie stellten fest, dass die Inzidenz von AKI vom niedrigsten bis zum höchsten Tertil des Serumharnsäurespiegels anstieg: 15,1 %, 11,7 % bzw. 54,5 % ().
Schließlich führten Ejaz et al. eine doppelblinde, placebokontrollierte, randomisierte Studie durch, um festzustellen, ob die präoperative Behandlung von Hyperurikämie mit Rasburicase zu einer geringeren Inzidenz akuter Nierenschäden führen würde. In der Tat führte die Behandlung mit Rasburicase zu einem allgemeinen Trend hin zu einem Rückgang der Inzidenz akuter Nierenschäden (7,7 % gegenüber 30,8 %). Da es sich jedoch um eine Pilotstudie handelte, war der Wert in der Gesamtpopulation statistisch nicht signifikant. Dennoch führte die Behandlung mit Rasburicase bei einer Untergruppe von Patienten mit einer eGFR von 45 ml/min/1,73 m2 oder weniger zu einem statistisch signifikanten Rückgang der Häufigkeit von postoperativen akuten Nierenschäden (0 % gegenüber 75 %).
6. Schlussfolgerung
Mehrere Studien haben gezeigt, dass Harnsäure ein potenzieller Verursacher einer Verschlechterung der Nierenfunktion ist. Erhöhte Harnsäurespiegel verändern nachweislich die grundlegende Architektur der Nierenhistologie und werden daher sowohl bei akutem als auch bei chronischem Nierenversagen in Betracht gezogen. Auch wenn der Harnsäurespiegel nachweislich in direktem Zusammenhang mit einer fortschreitenden Nierenerkrankung steht, kann er dennoch sinnvoll als Krankheitsmarker verwendet werden?
Krankheitsmarker können aus vier möglichen Gründen verfehlen. Der Marker kann sich nicht im kausalen Pfad der Krankheit befinden, es kann mehrere kausale Pfade der Krankheit geben, von denen der vorgeschlagene Marker nur einen kleinen Teil der Pathophysiologie der Krankheit ausmacht, der Marker kann von der vorgeschlagenen klinischen Intervention unbeeinflusst bleiben, obwohl die Intervention die Krankheit verbessert, oder die klinische Intervention kann von der Krankheit unabhängige Effekte haben, die den Marker verändern können oder auch nicht. Im Verlauf dieser Übersichtsarbeit haben wir gezeigt, dass Harnsäure tatsächlich die Endothelfunktion beeinträchtigt und zu einer Verschlechterung der Nierenerkrankung beitragen kann. Darüber hinaus hat mindestens eine Studie gezeigt, dass Harnsäure im Hinblick auf die kardiovaskuläre Mortalität ein Surrogatmarker für die eGFR sein kann. In einigen Studien wurde auch festgestellt, dass die Senkung des Harnsäurespiegels das Fortschreiten der Nierenerkrankung verringert. Trotz der bisherigen Arbeiten zur Hyperurikämie und ihren Auswirkungen auf den Bluthochdruck und den potenziellen Auswirkungen auf die Sterblichkeit heißt es in den 2012 veröffentlichten Praxisleitlinien für die Bewertung und Behandlung chronischer Nierenerkrankungen (Kidney Disease Improving Global Outcomes), dass es keine ausreichenden Belege für die Empfehlung des Einsatzes von Medikamenten wie Allopurinol zur Verzögerung des Fortschreitens von CKD gibt.
Insgesamt bleibt die Herausforderung bestehen, dass die Signifikanz erhöhter Harnsäurewerte bei chronisch Nierenkranken schwer zu beurteilen ist, da mit abnehmender Clearance die Serumharnsäurewerte natürlich ansteigen. Auch wenn es an Beweisen für die Behandlung einer asymptomatischen Hyperurikämie mangelt, kann die Hyperurikämie als Krankheitsmarker für das Potenzial, in Zukunft eine Nierenerkrankung zu entwickeln, sowie zur Vorhersage des Risikos für einen Patienten mit Nierenerkrankung, eine Verschlechterung der Nierenfunktion zu entwickeln, verwendet werden.
Interessenkonflikt
Die Autoren erklären, dass es keinen Interessenkonflikt in Bezug auf die Veröffentlichung dieser Arbeit gibt.