HSP verursacht eine Degeneration der Enden der kortikospinalen Bahnen im Rückenmark. Die Enden der längsten Fasern, die die unteren Extremitäten versorgen, sind in viel stärkerem Maße betroffen als die Fasern zum Oberkörper. Obwohl eine gewisse Degeneration der Fasern, die die Arme versorgen, häufig auftritt, haben die meisten Menschen mit HSP keine Symptome in den Händen oder Armen.
Eine Beeinträchtigung des zellulären Membrantransports, insbesondere des axonalen Transports von Makromolekülen und Organellen, ist der am besten charakterisierte genetische Mechanismus der HSP. Mehrere Proteine, wie Spastin (SPG4) und Atlastin-1 (SPG3A), die Membranen des endoplasmatischen Retikulums oder der Endosomen formen, sind als solche Kandidaten bekannt.
Mitochondriale Dysfunktion ist der zweite Prozess, der zu HSPs führt. Paraplegin (SPG7) ist ein Kandidat für die Entwicklung einer solchen Dysfunktion. Es ist Teil der m-AAA-Protease, eines von Adenosintriphosphat (ATP) ̶ abhängigen proteolytischen Komplexes, der an der inneren Mitochondrienmembran angesiedelt ist, die Proteinqualität kontrolliert und den Ribosomenaufbau reguliert.
In den meisten Fällen von HSP besteht das Hauptproblem in einer Störung der Enden der langen Axone, mit geringem oder gar keinem Verlust von Myelin und ohne abnormales Myelin. Eine seltene Form der X-chromosomalen HSP wurde jedoch mit einer Myelinprotein-Genmutation in Verbindung gebracht. Patienten mit dieser Form von HSP weisen im Allgemeinen Anzeichen von Myelinanomalien auf, die bekanntermaßen die Funktion der Axone beeinträchtigen. Obwohl Gene, die an der Myelinisierung des Zentralnervensystems (ZNS) beteiligt sind, mit geringerer Wahrscheinlichkeit mit HSP in Verbindung stehen als Gene, die mit der axonalen Stabilität in Verbindung stehen, müssen diese Gene in Betracht gezogen werden.
Eine Studie von Agosta et al. legt nahe, dass die verschiedenen als HSP bezeichneten neurologischen Störungen eine gemeinsame neurodegenerative Kaskade aufweisen. Die Magnetresonanztomographie (MRT) zeigte, dass bei Patienten mit unterschiedlichen Krankheitsbildern eine ähnliche Beteiligung der motorischen, assoziativen und zerebellären Bahnen der weißen Substanz sowie des Halsmarks im Vergleich zu gesunden Kontrollpersonen bestand.
Genetik
Gegenwärtig sind mehr als 80 genetische Loci identifiziert worden. Es gibt Familien mit autosomal dominanten Patienten und mit autosomal rezessiven und sporadischen Patienten. In einem Bericht über HSP in Japan stellten Koh et al. fest, dass bei 35 % der autosomal dominanten Patienten und bei 52 % der autosomal rezessiven und sporadischen Patienten keine ursächlichen Gene gefunden werden konnten.
Die meisten Fälle von reiner HSP sind autosomal dominant, während komplizierte Formen eher autosomal rezessiv sind. Bei der reinen, autosomal dominanten HSP entfallen 70-80 % der Familien auf SPG4, SPG3A und SPG6.
SPG4 HSP ist die häufigste dominant vererbte HSP und macht etwa 40 % der Fälle aus. Hazan und Kollegen entdeckten, dass Mutationen in einem neuen Gen mit der Bezeichnung SPG4 (Protein, Spastin) die Ursache für diese Erkrankung sind. Einblicke in den SPG4-Phänotyp und die Funktion von Spastin können nützliche Informationen zu Hypothesen über die axonale Degeneration bei SPG4 HSP liefern, wie z. B. direkte Instabilität des Zytoskeletts, abnorme mitochondriale Verteilung und andere Folgen des abnormen axonalen Transports.
Eine zweite autosomal dominante HSP (SPG3A) zeigt eine Bindung an die Bande 14q11-q21 und macht etwa 10 % der Fälle aus. Auch hier handelt es sich um eine reine HSP. Die Symptome beginnen in der Regel in der frühen Kindheit und sind oft nicht progressiv. Gentests für SPG3A sind im Handel erhältlich.
Eine dritte autosomal dominante HSP, SPG6, zeigt eine Bindung an Bande 15q11.1. Die Symptome beginnen im späten Teenageralter. In dieser Verwandtschaft gibt es eine Reihe betroffener Mitglieder, die eine schwerere Behinderung entwickelt haben als typische HSP-Familien mit anderen Bindungen. Die Penetranz ist altersabhängig und hoch. Andere Gene, die an autosomal dominanten HSPs beteiligt sind, sind SPG8, SPG10, SPG13, SPG31 und SPG33.
SPG5, SPG7 und SPG11 sind an autosomal rezessiven HSPs beteiligt. In einer Familie mit reiner HSP wurde eine Kopplung an Bande 8q12-q13 (SPG5 HSP) nachgewiesen. SPG7 HSP wurde mit Mutationen im Gen, das für Paraplegin kodiert, in Verbindung gebracht und ist für etwa 5 % der autosomal rezessiven HSP verantwortlich. Diese Art von Mutation führt sowohl zu reinen als auch zu komplizierten HSP-Phänotypen. Mutationen im Gen führen zu einer gestörten oxidativen Phosphorylierung.
SPG11 HSP, die durch einen dünnen Corpus callosum gekennzeichnet ist, ist eine klinisch ausgeprägte Form, die kognitive Beeinträchtigungen und schwere axonale Neuropathien umfasst. Eine Studie von Faber et al. wies darauf hin, dass bei SPG11 HSP eine selektive neuronale Anfälligkeit besteht, wobei die weiße Substanz frühzeitig und weit verbreitet betroffen ist und die nachfolgende Degeneration der grauen Substanz begrenzt, aber fortschreitend ist.
X-gebundene HSP ist komplex, aber selten, und die Grenze zwischen reinen und komplizierten HSP-Syndromen ist fließend. SPG1 HSP ist mit Mutationen im Gen für das L1-Zelladhäsionsmolekül (L1CAM) verbunden; diese Mutationen werden mit Hydrozephalus, Spastik, Ataxie, geistiger Retardierung und adduzierten Daumen in Verbindung gebracht.
SPG2 HSP ist mit einer Duplikationsmutation im Gen für das Proteolipidprotein verbunden, das sich auf dem Band Xq21-q22 befindet. Mutationen in diesem Gen stehen auch mit der komplizierten X-chromosomalen HSP und dem Pelizaeus-Merzbacher-Syndrom in Verbindung. Eine weitere seltene X-chromosomale Form der HSP ist beschrieben worden (in Verbindung mit SPG16). Die Betroffenen haben Tetraplegie, motorische Aphasie, vermindertes Sehvermögen, leichte mentale Retardierung und Sphinkterstörung.
Vorläufige Genotyp-Phänotyp-Korrelationen
Mit der Identifizierung von HSP-Loci auf Chromosom X und 2p, 8q, 14q, 15q und 16q ist ein Vergleich der Phänotypen in Familien möglich, bei denen die Störung mit einem dieser Loci verbunden ist, sowie in HSP-Familien, bei denen diese Loci ausgeschlossen sind.
Bislang scheinen die genetisch unterschiedlichen Typen der autosomal dominanten HSP (die mit 2p, 14q und 15q verbunden sind) klinisch und elektrophysiologisch ähnlich zu sein. Diese Beobachtung deutet darauf hin, dass die verschiedenen abnormen Genprodukte in einer gemeinsamen biochemischen Kaskade interagieren, die zu ähnlichen Mustern neuronaler Degeneration führt.
Die Störung kann in der 15q-gebundenen Verwandtschaft schwerer sein als in Verwandtschaften, die mit 14q verbunden sind. In einer Studie über die Verwandtschaft mit der 14q-gebundenen Krankheit benötigte nur 1 Patient einen Rollstuhl. Im Gegensatz dazu benötigten 9 der betroffenen Patienten einer Sippe mit HSP, die mit 15q verknüpft ist, einen Rollstuhl (bei einigen Patienten begann die Notwendigkeit bereits in ihren 40ern).
Sippen mit autosomal dominanter HSP, die mit 2p verknüpft ist, haben (1) die prototypische, im Jugend- oder Erwachsenenalter auftretende, progressive Form und (2) die seltenere, im Kindesalter auftretende, relativ nicht-progressive Form gezeigt. Die signifikanten Unterschiede im Alter der Patienten beim Auftreten der Symptome und im Grad der Progression in diesen Sippen deuten darauf hin, dass der gesamte Phänotyp durch verschiedene Mutationen in demselben Gen oder durch die Auswirkungen von modifizierenden Genen beeinflusst wird.