Hormonelle Behandlung von Transgender-Frauen mit oralem Estradiol

Einführung

Immer mehr Menschen suchen eine Hormontherapie zur Behandlung von Geschlechtsdysphorie.1 Es wurden klinische Leitlinien für die Therapie erstellt, die jedoch nicht evidenzbasiert sind und stattdessen auf klinischen Erfahrungen beruhen und von regionalen Vorschriften und Erstattungsgrundsätzen beeinflusst werden.24 Der Grundsatz, dass die Hormonspiegel zwischen den Geschlechtern im normalen physiologischen Bereich für das gewünschte Geschlecht gehalten werden müssen, ist der Eckpfeiler der Therapie, aber es gibt nicht viele Daten darüber, wie dies am besten zu erreichen ist.3,4

Wir haben 2003 eine Datenbank mit Patienten angelegt, die in unserer Transgender-Klinik behandelt wurden, und sammeln seitdem demografische und Behandlungsdaten.1 Wir begannen um 2006-2007 mit der Verwendung von oralem 17-β-Östradiol anstelle von Ethinylöstradiol und konjugierten Östrogenen, da wir Sicherheitsbedenken wegen tiefer Venenthrombosen hatten. Dies ermöglichte es uns, mit der Erfassung von Daten zu 17-β-Östradiolwerten zu beginnen. Für diesen Bericht haben wir unsere Datenbank analysiert, um die Auswirkungen unserer Therapie mit oralem Östradiol und Antiandrogenen auf den 17-β-Östradiol- und Testosteronspiegel im Serum zu bestimmen.

Methoden

Unsere Klinik ist ein akademisches Überweisungszentrum im Bundesstaat New York. Wir analysierten die Daten aller Transgender-Frauen, die seit 2007 in unserer Klinik mit oralem Estradiol behandelt wurden. Bei jedem Besuch wurden die Daten für Östrogen (Form und Dosis) und Antiandrogen-Typ und -Dosis erfasst. Auch die Serumspiegel von 17-β-Östradiol und Gesamttestosteron wurden, sofern sie bestimmt wurden, erfasst (da viele Patientinnen nicht versichert waren, konnten diese Bestimmungen nur selten durchgeführt werden). Diese Tätigkeit wurde vom Institutional Review Board des Albany Medical Center Hospital genehmigt. Das Gesamttestosteron wurde mit einem Chemilumineszenz-Immunoassay bestimmt (Access Testosteron Assay, Beckman Coulter, Inc., CA). Im Jahr 2013 legte die Abteilung für klinische Chemie des Albany Medical Center in Zusammenarbeit mit der Abteilung für Endokrinologie folgende interne Referenzbereiche für diesen Test fest: normal männlich >320 ng/dL; zweifelhaft 200-319 ng/dL; und hypogonadal <200 ng/dL. Der normale Referenzbereich für Frauen wurde auf 10-75 ng/dL festgelegt.5 Die 17-β-Östradiolspiegel wurden mit einem chemilumineszenten Mikropartikel-Immunoassay (Architect Estradiol Assay, Abbott Laboratories, IL) bestimmt. Der normale Referenzbereich für Männer liegt bei 11-44 pg/ml, und der normale Referenzbereich für Frauen in der Follikelphase liegt bei 21-251 pg/ml. Das Labor für klinische Chemie am Albany Medical Center ist für Östradiol-Tests vom Gesundheitsministerium des Staates New York zertifiziert, das die Leistungsfähigkeit des College of American Pathology als Leistungsindex akzeptiert.

Unser Ansatz für die Einleitung einer Hormontherapie bei Transgender-Frauen besteht darin, mit niedrigen Östradiol-Dosen zu beginnen (z. B., 2 mg oral täglich) zu beginnen und im Laufe eines Jahres nach oben zu titrieren.1 Dies geschieht auf der Grundlage der Erfahrungen mit der Induktion der Pubertät bei geborenen Mädchen, bei denen sich herausstellte, dass eine schnelle Östrogenexposition zu einer vorzeitigen Verschmelzung der Brustknospen und einer schlechten Brustentwicklung führt.6 Die Serumhormonspiegel werden frühestens drei Monate nach Beginn oder Änderung der Dosis gemessen. Zu Beginn der Therapie wird eine antiandrogene Therapie (Finasterid 5 mg täglich oder Spironolacton 100 mg zweimal täglich) angeboten, um den sekundären sexuellen Haarwuchs zu verringern, unabhängig von den Serumtestosteronwerten. Die Östradiol-Dosis wird nach oben hin titriert, mit dem Ziel, Östradiol-Werte über 100, aber unter 200 zu erreichen.3 Wenn die Testosteron-Werte nicht ausreichend unterdrückt werden (auf unter 100), während die 17-β-Östradiol-Werte das Ziel erreichen, geben wir in der Regel zusätzlich Medroxyprogesteronacetat täglich (2,5-10 mg oral). Individuelle Umstände (Alter, Patientenpräferenz und Begleiterkrankungen) werden berücksichtigt, was zu einer gewissen Variation dieses Ansatzes führt (z. B. Verwendung von transdermalem Östrogen, langsamere Dosistitration oder kein Übergang zu höheren Dosen).

Die 17-β-Östradiol- und Testosteronspiegel im Serum wurden mittels multipler Regression als Funktionen der Östrogendosis, Spironolacton (nicht vorhanden oder vorhanden) und Finasterid (vorhanden oder nicht vorhanden) ausgewertet. Alle zweiseitigen Wechselwirkungen wurden ebenfalls getestet und bei Signifikanz in das endgültige Modell aufgenommen. Die Daten umfassten alle verfügbaren Datenpunkte aller Patientinnen (die Analysen wurden auch unter Verwendung nur des ersten oder des letzten Datenpunktes jeder Patientin durchgeführt, wobei im Wesentlichen ähnliche Ergebnisse erzielt wurden, obwohl einige Effekte keine statistische Signifikanz erreichten, was möglicherweise auf eine geringere Anzahl von Punkten zurückzuführen war).

Zusätzlich wurden die Erfolgsaussichten der Therapie, die als 17-β-Östradiol >100 pg/mL definiert war, durch multiple logistische Regression bewertet. Eine separate Analyse für T<100 ng/dL wurde ebenfalls durchgeführt. Unabhängige Variablen waren die Östrogendosis (in mg/Tag), Spironolacton (nicht vorhanden oder vorhanden), Finasterid (nicht vorhanden oder vorhanden) und alle zweiseitigen Wechselwirkungen, wobei die Ergebnisse für Modelle berichtet wurden, die sich auf signifikante Prädiktoren beschränkten.

Der 17-β-Östradiolspiegel im Serum und der Body-Mass-Index (BMI) wurden durch lineare Regression bewertet. Die Auswirkung des BMI auf die Östradiol-Dosierung wurde durch Varianzanalyse bei drei Dosierungen (4, 6 und 8 mg täglich) bewertet.

Alle Daten wurden mit der Statistiksoftware Minitab analysiert, wobei die Signifikanz bei p<0,05 akzeptiert wurde.

Ergebnisse

Von 2007 bis 2016 wurden 184 Transgender-Frauen in unserer Klinik behandelt und erhielten eine Hormontherapie. Davon wurden 13 mit nicht-oralem Östrogen behandelt, bei 4 wurde der 17-β-Östradiolspiegel nicht bestimmt, und bei einer jugendlichen Patientin war die GnRH-Suppression noch nicht abgeschlossen. Somit verblieben 166 Frauen mit einem Durchschnittsalter von 36,8±13,4 Jahren bei unserem ersten Besuch (Spanne 10,5-74,1). Der durchschnittliche BMI betrug 28,2±6,8 (Spanne 16,7-57,6), wobei 43 (25,9 %) einen BMI von über 30 aufwiesen (Tabelle 1). Bei 10 Frauen lagen uns nur postoperative Werte vor. Damit verblieben 156 Personen (Erwachsene über 18 Jahre) mit entsprechenden Testosteron- und 17-β-Östradiolwerten während der Einnahme von oralem Östradiol, von denen viele mehrfach bestimmt wurden (auch in unterschiedlichen Dosierungen). Zwanzig Personen kamen nicht über eine Estradiol-Dosis von 2 mg/Tag hinaus. Somit blieben 136 Patientinnen übrig, die auf 4 mg orales Estradiol täglich erhöht wurden: 21 (15,4 %) von ihnen erreichten die Behandlungsziele (17-β-Östradiolspiegel >100 und oder Unterdrückung des Testosterons). Achtunddreißig (27,9 %) erreichten die Behandlungsziele auch mit 6 oder 8 mg nicht und erhielten Progesteron. Bei 11 (29 %) Patientinnen sank der Serumtestosteronspiegel auch nach der Gabe von Medroxyprogesteronacetat in einer Dosierung von 2,5-10 mg nicht unter 100. Insgesamt 25 (18,3 %) Personen erreichten mit 6 mg Estradiol täglich keine ausreichenden 17-β-Östradiolspiegel und wurden auf 8 mg täglich erhöht (wobei 13 von ihnen, 9,6 %, das Ziel immer noch nicht erreichten).

17-β-Estradiol war um 16,3 (SE=2,1; p<0,001) pg/mL für jede mg Erhöhung der Estradiol-Dosis erhöht (Abb. 1). Spironolacton hatte sowohl einen Haupteffekt als auch eine Wechselwirkung mit Estradiol, die die Steigung reduzierte. Das Vorhandensein von Spironolacton verringerte die Wirksamkeit von Estradiol-Dosen, die die gewünschten 17-β-Serumspiegel erreichten, indem es die Steigung um 11,6 (SE=3,7; p=0,002) pg/mL für jede mg Estradiol-Erhöhung reduzierte, zusätzlich zu einem Haupteffekt, der 17-β-Estradiol um 45,9 (SE=20,9; p=0,03) pg/mL erhöhte. Das bereinigte Modell r-Quadrat betrug 0,17.

Der Erfolg beim Erreichen eines 17-β-Östradiol-Wertes >100 pg/ml wurde durch logistische Regression ermittelt. Interaktionen waren nicht signifikant. Die Erfolgschancen stiegen um den Faktor 1,50 (95 % Konfidenzintervall 1,30-1,74) für jede Erhöhung der Estradiol-Dosis um 1 mg. Das Vorhandensein von Spironolacton verringerte die Erfolgsaussichten um einen Faktor von 0,52 (95 % CI: 0,29-0,91). Finasterid hatte keine signifikante Auswirkung (Odds Ratio: 0,90; 95% CI: 0,51-1,60).

Testosteron wurde um 8,7 (SE=3,8; p=0,21) ng/dL für jede mg Erhöhung der Östradiol-Dosis verringert. Es gab keine signifikanten Interaktionseffekte, und Spironolacton hatte keine statistisch signifikante Wirkung auf Testosteron (Testosteron stieg um 10,6 ng/dL (SE=16; p=0,5). Das Vorhandensein von Finasterid erhöhte das Serumtestosteron um 91,7 (SE=15,8; p<0,001) ng/dL. Das bereinigte Modell r-squared betrug 0,11.

Der Erfolg beim Erreichen eines Serumtestosteronspiegels <100 ng/dL wurde durch logistische Regression bewertet. Interaktionen waren nicht signifikant. Die Erfolgschancen stiegen um den Faktor 1,23 (95% CI: 1,08-1,40) für jede Erhöhung der Estradiol-Dosis um 1 mg. Das Vorhandensein von Finasterid verringerte die Erfolgsaussichten um den Faktor 0,27 (95 % KI: 0,15-0,46). Spironolacton hatte keinen signifikanten Effekt (Odds Ratio: 0,75; 95% CI: 0,44-1,29).

Die Regression des Testosterons als Funktion des gemessenen 17-β-Östradiols im Serum (Abb. 2) ergab signifikante Auswirkungen von 17-β-Östradiol (Steigung=-0,462 mg/dL Testosteron ng/dL 17-β-Östradiol; p=0,012). Das Vorhandensein von Finasterid erhöhte das Testosteron um 126 ng/dL (SE=25; p<0,001), und Spironolacton hatte keinen signifikanten Effekt (p=0,51). Bereinigtes r-Quadrat=0,21.

Wir untersuchten auch die Serumspiegel von Testosteron und 17-β-Östradiol bei postoperativen Transgender-Frauen (Abb. 2, rechtes Feld). Es wurden 44 Serum-Testosteron-Bestimmungen bei 26 verschiedenen Personen durchgeführt. Der mittlere Testosteronspiegel lag bei 21,7 ng/dL mit einer Standardabweichung von 12,4 ng/dL (13 Bestimmungen lagen unter 10 ng/dL, der unteren Nachweisgrenze des Assays). Das Vorhandensein oder Nichtvorhandensein eines chirurgischen Eingriffs hatte keinen Einfluss auf den 17-β-Östradiolspiegel im Serum bei verschiedenen Östradiol-Dosen.

Wir untersuchten den Einfluss von Fettleibigkeit auf den 17-β-Östradiolspiegel. Es gab keinen statistisch signifikanten Unterschied im BMI zwischen den drei Hauptdosierungen (4, 6 und 8 mg täglich). Der BMI hatte einen Einfluss auf die 17-β-Östradiolspiegel (p<0,001, die Spiegel stiegen um 2,2 (SE=0,6) Einheiten für jede Einheit Anstieg des BMI), aber die dem BMI zuzuschreibende Varianz war gering (r-Quadrat=0,056) (Abb. 3). Es gab keinen Hinweis darauf, dass die Dosis die Beziehung zwischen BMI und 17-β-Östradiolspiegeln beeinflusste (p=0,35; Interaktionsterm in multipler Regression mit den Effekten von Dosis und BMI).

Das Alter hatte keinen Einfluss auf die Fähigkeit, die Unterdrückung von Testosteron in verschiedenen Dosen zu erreichen, oder auf die Notwendigkeit von Medroxyprogesteronacetat.

Diskussion

Das Ziel der Hormontherapie für Transgender-Personen ist es, die körperlichen Veränderungen zu bewirken, die dem gewünschten Geschlecht entsprechen. Der Eckpfeiler der Therapie, wie er von der Endocrine Society formuliert wird, ist die Aufrechterhaltung von Sexualsteroidspiegeln im normalen physiologischen Bereich für das jeweilige Geschlecht. Die klinische Erfahrung hat einige Anhaltspunkte dafür geliefert, wie dies erreicht werden kann, aber die Daten sind begrenzt. Wir haben unsere Erfahrungen der letzten 10 Jahre mit der Anwendung von oralem Östradiol mit und ohne Antiandrogene (Spironolacton und Finasterid) und Gestagen (Medroxyprogesteronacetat) ausgewertet.

Wir stellten fest, dass das Ansprechen der einzelnen Personen auf die verschiedenen Östradiol-Dosen sehr unterschiedlich war. Es gab eine klare, nicht unerwartete positive Korrelation zwischen steigenden Dosen und Serumspiegeln von 17-β-Östradiol. Während jedoch einige (15,4 %) mit einer Tagesdosis von 4 mg den Zielwert für den 17-β-Östradiol-Serumspiegel erreichten, mussten 18,3 % auf 8 mg täglich erhöht werden (wobei die Hälfte dieser Personen den Zielwert immer noch nicht erreichte). Wir fanden auch eine erwartete negative Korrelation zwischen dem Serumspiegel von 17-β-Östradiol und dem Serumtestosteron. Allerdings gab es auch hier eine große Variabilität, und 28 % der Personen mussten zusätzlich Medroxyprogesteron einnehmen, um eine weitere Testosteronsuppression zu erreichen. Da die Aromatisierung von Androgenen zu Östrogenen im Fettgewebe stattfindet, untersuchten wir die Wirkung des BMI auf 17-β-Östradiol. Es gab einen positiven Zusammenhang zwischen dem BMI und dem 17-β-Östradiolspiegel, aber die Auswirkungen waren gering. Der BMI hatte keine Auswirkung auf die Östradiol-Dosierung.

Der Grund für diese Variabilität in der Reaktion ist unklar. Die gleichzeitige Einnahme von Medikamenten könnte ein Faktor sein, der den Metabolismus von Sexualsteroiden beeinflusst, aber wir glauben, dass dies höchstens einen kleinen Prozentsatz unserer Stichprobe betroffen haben könnte. Die Therapietreue könnte auch ein Faktor sein, aber wir stellen fest, dass diese Bevölkerungsgruppe im Allgemeinen sehr motiviert ist, und wir fragen routinemäßig nach fehlenden Dosen oder der Einnahme zusätzlicher (nicht verschriebener) Mittel.

Zu den Empfehlungen für die Hormontherapie gehört die Antiandrogentherapie. In den Vereinigten Staaten ist Cyproteronacetat nicht erhältlich, und die GnRH-Behandlung ist sehr teuer und wird nicht von der Versicherung übernommen. Spironolacton wird häufig eingesetzt, da es in hohen Dosen den Androgenrezeptor blockiert. Es wurde auch berichtet, dass es die Testosteronproduktion senkt und auch eine gewisse agonistische Wirkung auf den Östrogenrezeptor hat.7 Es gibt jedoch nur sehr wenige Daten, die die testosteronsenkende Wirkung von Spironolacton bei Transgender-Frauen belegen. Prior et al. berichteten 1989, dass bei 27 Transgender-Frauen, die „hochdosiertes“ konjugiertes Östrogen erhielten und auf Spironolacton (in einer Dosierung von 200-600 mg täglich, mehr als die von den Behandlungsrichtlinien der Endocrine Society empfohlenen 200 mg/Tag) und eine zyklische Hormonbehandlung umgestellt wurden, der mittlere Testosteronspiegel von 161 auf 87 ng/dL fiel.8 Zu dieser Behandlung gehörte auch Medroxyprogesteronacetat, 10 mg täglich für mindestens 2 von 4 Wochen (einige erhielten kontinuierlich Medroxyprogesteron, „um die Testosteronreduktion zu unterstützen“). Dies ist der Artikel, der zitiert wird, um die Unterdrückung von Testosteron durch Spironolacton zu unterstützen, obwohl er genauso gut die Verwendung von Medroxyprogesteron unterstützt. In Studien, die die Verwendung von Spironolacton zur Behandlung von Hirsutismus untersuchten, wurde keine Veränderung der Ausgangswerte des Testosteronspiegels festgestellt (obwohl Cyproteronacetat, ein Gestagenpräparat, zu einem Rückgang führte).9,10 Wir fanden keinen Unterschied im Testosteronspiegel bei äquivalenten Estradiolspiegeln, wenn Spironolacton Teil der Behandlung war, was bedeutet, dass Spironolacton keine zusätzliche Wirkung auf die Testosteronproduktion hat. Wir können zwar einen Selektionsfehler nicht ausschließen, halten ihn aber für unwahrscheinlich, da die Entscheidung für oder gegen Spironolacton in unserer Klinik nicht von den Östrogen- oder Testosteronspiegeln abhängt.

Es gibt nur wenige Daten, die bei der Auswahl einer Antiandrogentherapie hilfreich sind. Wir bieten Patienten Finasterid oder Spironolacton in erster Linie an, um die Gesichts- und Körperbehaarung zu reduzieren. Bei älteren Patienten oder solchen mit medizinischen Begleiterkrankungen empfehlen wir aufgrund möglicher Elektrolyteffekte eher Finasterid als Spironolacton. Es wurden Bedenken geäußert, dass Finasterid durch die Verringerung von 5-Dihydrotestosteron Depressionen und sexuelle Funktionsstörungen verursachen könnte. Diese Daten beziehen sich jedoch auf gleichgeschlechtliche Männer, die vermutlich nicht auf die Wirkung von Testosteron verzichten wollen, und nicht auf Transgender-Frauen.11 Umgekehrt kann Spironolacton auch Auswirkungen auf Depressionen haben.12 Die gewünschten Ergebnisse einer Hormontherapie sind die körperlichen Erscheinungen, die mit dem weiblichen Wappen verbunden sind (Brustentwicklung, weibliche Fettverteilung, geringere Gesichts- und Körperbehaarung und weichere Haut). Finasterid schneidet in klinischen Studien zur Behandlung von Hirsutismus ebenso gut ab wie Spironolacton.10,13 Uns ist ein Bericht bekannt, der sich mit der Brustentwicklung und der Verwendung von Antiandrogenen befasst. Seal et al. berichteten, dass bei Transgender-Frauen, die eine Brustvergrößerung anstrebten (was auf Unzufriedenheit mit den Ergebnissen der Hormontherapie hindeutet), die Art des verwendeten Östrogens keine Rolle zu spielen schien.14 Allerdings war die Verwendung von Spironolacton (aber nicht Finasterid oder Cyproteron) bei denjenigen, die eine Vergrößerung wünschten, häufiger. Unser etwas überraschender Befund niedrigerer Östrogenspiegel bei den empfohlenen Behandlungsdosen von Östradiol während der Einnahme von Spironolacton könnte ein Faktor sein. Wir haben keine Erklärung für dieses Ergebnis. Es wurde auf eine mögliche agonistische Wirkung von Spironolacton am Östrogenrezeptor hingewiesen.3,4 In dem hierfür zitierten Bericht wurde festgestellt, dass Spironolacton in Abwesenheit von Östrogen als Agonist wirkt, in Gegenwart von Östrogen jedoch als kompetitiver Inhibitor.7 Wenn dies tatsächlich der Fall ist, könnte es sich negativ auf die Brustentwicklung auswirken.

Finasterid ist dafür bekannt, dass es den zirkulierenden Testosteronspiegel bei Männern um 8-10 % erhöht.15 Unsere Transgender-Frauen, die Finasterid erhielten, wiesen höhere Testosteronspiegel auf als diejenigen, die es nicht erhielten. Der Anstieg, den wir feststellten, war viel höher als 10 %. Dies erhöhte zweifellos die Zahl der Personen, die das Ziel der Testosteronsuppression nicht erreichten. Da Finasterid die Wirkung von Testosteron in testosteronsensitivem Gewebe blockiert, ist es ungewiss, ob dies eine schädliche Wirkung hat. Wir waren nicht in der Lage zu beurteilen, ob die Einnahme von Finasterid Auswirkungen auf hormonbedingte körperliche Veränderungen hat.

Wir hatten einen unterdrückten Testosteronspiegel von unter 100 gewählt. Dies ist höher als die Empfehlungen der Endocrine Society und höher als der normale weibliche Bereich in unserem Test.3 Der Wert wurde aufgrund unserer Erfahrungen mit der Leistungsfähigkeit des Tests und unter Berücksichtigung der Fähigkeit von Östrogen, das Sexualhormon-bindende Globulin zu erhöhen und damit den Gesamttestosteronspiegel zu erhöhen, frühzeitig gewählt. Ein solcher Effekt wurde kürzlich von Deutsch et al. berichtet, bei denen die Gesamttestosteronwerte von 10 von 15 Transgender-Frauen unter Östradiol nicht in den normalen weiblichen Bereich sanken, bei 14 von 15 jedoch das freie Testosteron.16 Die Wahl von Östrogenwerten zwischen 100 und 200 basierte auf den Richtlinien der Endocrine Society und dem normalen männlichen Bereich in unserem Test.3

Selbst bei einer liberalen Zielsetzung erreichte ein Drittel unserer Patienten nicht die gewünschte Testosteronsuppression, obwohl sie angemessene Serum-17-β-Östradiolwerte erreichten. Ein Teil davon trat bei Patienten auf, die Finasterid erhielten, bei denen wir eine stärker als erwartete Reaktion in Form eines erhöhten Testosteronspiegels feststellten. Wie bereits erwähnt, ist die Bedeutung dieses Phänomens ungewiss. Es liegen nur wenige Daten vor, aber man geht allgemein davon aus, dass Östrogen allein oft nicht ausreicht, um den Serumtestosteronspiegel vollständig zu senken.4 Vor den frühen 2000er Jahren waren konjugierte Östrogene, nicht Östradiol, die Hauptform des verabreichten Östrogens. In dem Bericht von Deutsch et al. über 16 Transgender-Frauen, die sechs Monate lang eine Östrogentherapie erhielten (14 durch sublinguale Verabreichung und 2 durch intramuskuläre Injektion), wurde das Gesamttestosteron nur bei 10 unterdrückt, das freie Testosteron jedoch bei 15.16 Es ist anzumerken, dass ein Viertel der Patienten einen Ausgangstestosteronspiegel unter dem Normalwert hatte, und der mittlere 17-β-Östradiolspiegel lag bei 258 pg/ml (über dem von den Richtlinien der Endocrine Society empfohlenen Wert), wobei 3 Patienten einen Spiegel im „supraphysiologischen“ Bereich von mehr als 498 pg/ml erreichten.16

Seit der ursprünglichen Einreichung dieses Artikels wurde eine Studie zur Testosteronsuppression bei Transgender-Frauen in einer anderen US-Kohorte veröffentlicht. Liang et al. untersuchten die Testosteron- und 17-β-Östradiolspiegel bei 87 Transgender-Frauen, die mit oralen Östrogenen (67 mit oralem Östradiol) und Spironolacton behandelt wurden.17 Sie berichten über keine Korrelation zwischen Östradiol-Dosis und Östradiolspiegel und keine Korrelation zwischen Östradiolspiegel und Testosteronspiegel. Dies steht im Gegensatz zu unseren Ergebnissen, bei denen eine Korrelation festgestellt wurde. Angesichts unseres Verständnisses der normalen Funktion der Hypothalamus-Hypophysen-Gonaden-Achse würde man eine umgekehrte Korrelation zwischen Östradiolspiegel und Hodenfunktion erwarten. Dieser Unterschied könnte auf die Stichprobengröße zurückzuführen sein, da wir eine große Schwankungsbreite in der Reaktion sahen, oder auf die Methodik (sie teilten die Patienten für die Analyse in Quartile ein). Wie bei unseren Ergebnissen stellten sie fest, dass mehr als ein Viertel ihrer Probanden nicht in der Lage war, eine angemessene Testosteronsuppression mit Östrogen (und Spironolacton) zu erreichen.17 Unsere Zahlen könnten aufgrund der Verwendung von Finasterid und dessen Auswirkungen auf den gemessenen Testosteronspiegel etwas höher gewesen sein (siehe Ergebnisse, Abbildung 2).

Der Bericht von Liang ist in anderer Hinsicht interessant. Sie verabreichten allen Patienten Spironolacton und konnten daher nicht über die alleinige Verwendung von Estradiol berichten. Sie fanden jedoch keinen Zusammenhang zwischen der Spironolactondosis und der Testosteronsuppression.17 Wie bereits erwähnt, sind die Daten, die eine direkte Unterdrückung der Testosteronproduktion durch Spironolacton belegen, bestenfalls dürftig. Das Fehlen eines dosisabhängigen Effekts auf den Testosteronspiegel stützt dies nicht weiter.

Es könnte ratsam sein, die Rolle von Spironolacton in der hormonellen Behandlung von Transgender-Frauen zu überprüfen. Es hat zwar eindeutig einen Nutzen in Bezug auf Hirsutismus gezeigt, aber unser Befund des Fehlens einer unabhängigen Wirkung auf den Testosteronspiegel (und keine unterstützenden Daten aus der Studie von Liang et al.), unser zusätzlicher Befund niedrigerer Östrogenspiegel bei den empfohlenen Behandlungsdosen von Östradiol, der Bericht über eine höhere Rate von Brustvergrößerungen bei Spironolacton-Anwenderinnen im Vergleich zu Nicht-Anwenderinnen14 und die spärlichen und widersprüchlichen mechanistischen Berichte7,8 weisen alle auf die Notwendigkeit weiterer Studien hin.

Eine Einschränkung dieser Studie ist der Testosterontest. Die Tandem-Massenspektrometrie gilt als die beste Methode zur Bestimmung von Serumtestosteron, aber dieser Test ist teurer.5 Die medizinische Versorgung von Transgender-Personen wird erst seit kurzem im Bundesstaat New York von der Krankenkasse übernommen, so dass wir viele Patienten hatten, die sich selbst den weniger teuren Test nur schwer leisten konnten. Ein weiterer Grund, den Test nicht zu ändern, ist, dass wir von der Leistungsfähigkeit unseres Tests überzeugt sind. Der problematischste Bereich für Testosteron-Assays ist die Unterscheidung zwischen niedrigen normalen und leichten bis mäßig niedrigen Werten (d. h. 200-300 pg/ml).5 Wir haben die Leistung unseres Assays im Jahr 2013 überprüft und unsere Referenzbereiche überarbeitet. Dieser Assay ist eindeutig in der Lage, sehr niedrige (Postorchiektomie-) Spiegel von unterdrückten Spiegeln und normale Spiegel von unterdrückten Spiegeln zu unterscheiden.

Eine weitere Einschränkung der Studie war, dass sie nicht prospektiv war. Obwohl der therapeutische Ansatz in den letzten 10 Jahren standardisiert wurde, gibt es reichlich Spielraum für eine individuelle Anpassung der Therapie. Wir glauben, dass die relativ große Stichprobengröße dieses Problem überwindet.

Zusammenfassend haben wir festgestellt, dass orales Östradiol bei 90 % der Patienten die gewünschten Serumspiegel von 17-β-Östradiol erreicht, aber es gibt eine große individuelle Variabilität bei der erforderlichen Dosis. Die Testosteronsuppression ist manchmal selbst mit Östradiol-Dosen, die die gewünschten 17-β-Östradiol-Serumspiegel erreichen, schwer zu erreichen. Da uns GnRH-Analoga und Cyproteron nicht ohne weiteres zur Verfügung stehen, haben wir Medroxyprogesteron hinzugefügt und konnten mit einigem Erfolg eine weitere Testosteronsuppression erreichen. Unerwarteterweise konnten wir nicht feststellen, dass Spironolacton die Testosteronsuppression unterstützte, und wir fanden außerdem heraus, dass es die Fähigkeit zu beeinträchtigen schien, die gewünschten 17-β-Östradiol-Serumspiegel zu erreichen. Während Finasterid die 17-β-Östradiolspiegel nicht beeinflusste, waren die Gesamttestosteronspiegel im Allgemeinen höher, obwohl die Auswirkungen auf die körperlichen Ergebnisse ungewiss sind. Wir empfehlen, dass Transgender-Frauen, die eine Östradioltherapie erhalten, ihren Hormonspiegel überwachen lassen, damit die Therapie individuell angepasst werden kann.

Danksagung

Die Autoren danken Dr. Shazia Ahmad, Dr. Marco Fiore Urizar, Dr. Nilem Patel, Dr. Shannon Comley-Sood und Samuel Kim für ihre Hilfe bei der Pflege der Datenbank.

Author Disclosure Statement

Es bestehen keine konkurrierenden finanziellen Interessen.