Warnhinweise
Eingeschlossen als Teil des Abschnitts „VORSICHTSMASSNAHMEN“
VORSICHTSMASSNAHMEN
Myelosuppression
Hydroxyharnstoff verursacht schwere Myelosuppression. Die Behandlung mit Hydroxyharnstoff sollte nicht begonnen werden, wenn die Knochenmarkfunktion stark beeinträchtigt ist. Eine Knochenmarksuppression kann auftreten, und Leukopenie ist im Allgemeinen die erste und häufigste Erscheinungsform. Thrombozytopenie und Anämie treten seltener auf und werden nur selten ohne vorausgehende Leukopenie beobachtet. Eine Knochenmarkdepression ist wahrscheinlicher bei Patienten, die zuvor eine Strahlentherapie oder zytotoxische Krebs-Chemotherapeutika erhalten haben; verwenden Sie Hydroxyharnstoff bei solchen Patienten mit Vorsicht.
Bewerten Sie den hämatologischen Status vor und während der Behandlung mit HYDREA. Bieten Sie eine unterstützende Behandlung an und passen Sie die Dosis an oder setzen Sie HYDREA nach Bedarf ab. Die Erholung von der Myelosuppression erfolgt in der Regel schnell, wenn die Therapie unterbrochen wird.
Malignitäten
Hydroxyharnstoff ist ein Humankarzinogen. Bei Patienten, die langfristig Hydroxyharnstoff gegen myeloproliferative Störungen erhalten, wurde über sekundäre Leukämie berichtet. Bei Patienten, die Langzeit-Hydroxyharnstoff erhalten, wurde auch über Hautkrebs berichtet. Es wird empfohlen, sich vor Sonneneinstrahlung zu schützen und auf die Entwicklung sekundärer Malignome zu achten.
Embryo-fetale Toxizität
Basierend auf dem Wirkmechanismus und den Befunden bei Tieren kann HYDREA bei der Verabreichung an eine schwangere Frau fetale Schäden verursachen. Hydroxyharnstoff war bei Ratten und Kaninchen in einer Dosis, die dem 0,8-fachen bzw. 0,3-fachen der für den Menschen empfohlenen Tageshöchstdosis auf mg/m2-Basis entsprach, embryotoxisch und teratogen. Weisen Sie schwangere Frauen auf das mögliche Risiko für den Fötus hin.
Wir empfehlen Frauen im gebärfähigen Alter, während und nach der Behandlung mit HYDREA mindestens 6 Monate lang eine wirksame Empfängnisverhütung anzuwenden. Männern im fortpflanzungsfähigen Alter wird empfohlen, während und nach der Behandlung mit HYDREA für mindestens 1 Jahr nach der Therapie eine wirksame Empfängnisverhütung anzuwenden.
Vaskulitische Toxizitäten
Kutane vaskulitische Toxizitäten, einschließlich vaskulitischer Ulzerationen und Gangrän, sind bei Patienten mit myeloproliferativen Störungen während der Therapie mit Hydroxyharnstoff aufgetreten. Diese vaskulitischen Toxizitäten wurden am häufigsten bei Patienten berichtet, die in der Vorgeschichte eine Interferon-Therapie erhielten oder derzeit eine solche erhalten. Beim Auftreten von kutanen vaskulitischen Ulzera ist eine Behandlung einzuleiten und HYDREA abzusetzen.
Lebendimpfungen
Vermeiden Sie die Anwendung von Lebendimpfstoffen bei Patienten, die HYDREA einnehmen. Die gleichzeitige Anwendung von HYDREA mit einem Lebendimpfstoff kann die Replikation des Virus verstärken und/oder die unerwünschten Wirkungen des Impfstoffs erhöhen, da die normalen Abwehrmechanismen durch HYDREA unterdrückt werden können. Die Impfung mit Lebendimpfstoffen bei einem Patienten, der HYDREA erhält, kann zu einer schweren Infektion führen. Die Antikörperreaktion des Patienten auf Impfstoffe kann vermindert sein. Ziehen Sie die Konsultation eines Facharztes in Betracht.
Risiken bei gleichzeitiger Anwendung von antiretroviralen Arzneimitteln
Bauchspeicheldrüsenentzündung, Hepatotoxizität und periphere Neuropathie sind aufgetreten, wenn Hydroxyharnstoff gleichzeitig mit antiretroviralen Arzneimitteln, einschließlich Didanosin und Stavudin, verabreicht wurde.
Rückruf wegen Bestrahlung
Bei Patienten, die in der Vergangenheit eine Bestrahlungstherapie erhalten haben, kann es zu einer Verschlimmerung des Erythems nach der Bestrahlung kommen. Bei Patienten, die in der Vergangenheit bestrahlt wurden, ist auf ein Hauterythem zu achten und dieses symptomatisch zu behandeln.
Makrozytose
HYDREA kann eine Makrozytose verursachen, die selbstlimitierend ist und oft schon früh im Verlauf der Behandlung auftritt. Die morphologische Veränderung ähnelt der perniziösen Anämie, steht aber nicht im Zusammenhang mit einem Vitamin B12- oder Folsäuremangel. Dies kann die Diagnose einer perniziösen Anämie verschleiern. Eine prophylaktische Verabreichung von Folsäure wird empfohlen.
Pulmonale Toxizität
Interstitielle Lungenerkrankungen einschließlich Lungenfibrose, Lungeninfiltration, Pneumonitis und Alveolitis/allergische Alveolitis (einschließlich tödlicher Fälle) wurden bei Patienten berichtet, die wegen myeloproliferativer Neoplasien behandelt wurden. Überwachen Sie Patienten, die Pyrexie, Husten, Dyspnoe oder andere respiratorische Symptome entwickeln, untersuchen und behandeln Sie sie umgehend. HYDREA absetzen und mit Kortikosteroiden behandeln.
Labortest-Interferenz
Interferenz mit Harnsäure-, Harnstoff- oder Milchsäure-Assays ist möglich, was zu falsch erhöhten Ergebnissen bei Patienten führt, die mit Hydroxyharnstoff behandelt werden.
Nichtklinische Toxikologie
Karzinogenese, Mutagenese, Beeinträchtigung der Fruchtbarkeit
Konventionelle Langzeitstudien zur Bewertung des karzinogenen Potentials von Hydroxyharnstoff wurden nicht durchgeführt. Die intraperitoneale Verabreichung von 125 bis 250 mg/kg Hydroxyharnstoff (etwa das 0,6-1,2-fache der für den Menschen empfohlenen oralen Tageshöchstdosis auf mg/m2-Basis) dreimal wöchentlich über einen Zeitraum von 6 Monaten an weibliche Ratten führte jedoch bei Ratten, die bis zu 18 Monate überlebten, zu einer erhöhten Inzidenz von Brusttumoren im Vergleich zur Kontrolle. Hydroxyharnstoff ist in vitro mutagen für Bakterien, Pilze, Protozoen und Säugetierzellen. Hydroxyharnstoff ist in vitro (Hamsterzellen, menschliche Lymphoblasten) und in vivo (SCE-Assay bei Nagetieren, Mikronukleustest bei der Maus) klastogen. Hydroxyharnstoff verursacht die Umwandlung von Nagetierembryozellen in einen tumorigenen Phänotyp.
Hydroxyharnstoff, der männlichen Ratten in einer Dosis von 60 mg/kg/Tag verabreicht wurde (etwa das 0,3-fache der für den Menschen empfohlenen Tageshöchstdosis auf mg/m2-Basis), führte zu einer Hodenatrophie, verringerte die Spermatogenese und reduzierte signifikant die Fähigkeit, weibliche Tiere zu befruchten.
Verwendung in bestimmten Bevölkerungsgruppen
Schwangerschaft
Zusammenfassung der Risiken
HYDREA kann aufgrund von Erkenntnissen aus Tierversuchen und dem Wirkmechanismus des Arzneimittels fötale Schäden verursachen. Es gibt keine Daten zur Anwendung von HYDREA bei schwangeren Frauen, die über ein arzneimittelassoziiertes Risiko informieren. In tierexperimentellen Reproduktionsstudien führte die Verabreichung von Hydroxyharnstoff an trächtige Ratten und Kaninchen während der Organogenese zu embryotoxischen und teratogenen Effekten bei Dosen, die dem 0,8- bzw. 0,3-fachen der für den Menschen empfohlenen Tageshöchstdosis auf mg/m2-Basis entsprachen (siehe Daten). Frauen sollten auf das potentielle Risiko für den Fötus hingewiesen werden und es vermeiden, während der Behandlung mit HYDREA schwanger zu werden.
In der Allgemeinbevölkerung der USA liegt das geschätzte Hintergrundrisiko für schwere Geburtsfehler und Fehlgeburten bei klinisch anerkannten Schwangerschaften bei 2%-4% bzw. 15%-20%.
Daten
Daten zu Tieren
Hydroxyharnstoff hat sich in einer Vielzahl von Tiermodellen, einschließlich Mäusen, Hamstern, Katzen, Miniaturschweinen, Hunden und Affen, bei Dosen, die innerhalb des 1-fachen der menschlichen Dosis auf mg/m2-Basis liegen, als stark teratogen erwiesen. Hydroxyharnstoff ist embryotoxisch und verursacht fötale Missbildungen (teilweise verknöcherte Schädelknochen, fehlende Augenhöhlen, Hydrozephalie, zweigeteilte Sternebrae, fehlende Lendenwirbel) bei 180 mg/kg/Tag (etwa das 0,8-fache der empfohlenen Tageshöchstdosis für Menschen auf mg/m2-Basis) bei Ratten und bei 30 mg/kg/Tag (etwa das 0,3-fache der empfohlenen Tageshöchstdosis für Menschen auf mg/m2-Basis) bei Kaninchen. Die Embryotoxizität war durch eine verminderte Lebensfähigkeit der Föten, eine geringere Wurfgröße und Entwicklungsverzögerungen gekennzeichnet. Hydroxyharnstoff durchdringt die Plazenta. Einzeldosen von ≥375 mg/kg (etwa das 1,7-fache der für den Menschen empfohlenen Tageshöchstdosis auf mg/m2-Basis) an Ratten verursachten Wachstumsverzögerungen und eine Beeinträchtigung der Lernfähigkeit.
Stillzeit
Risikozusammenfassung
Hydroxyharnstoff wird in die menschliche Milch ausgeschieden. Wegen des Potenzials für schwerwiegende unerwünschte Wirkungen von Hydroxyharnstoff bei einem gestillten Säugling, einschließlich Karzinogenität, sollte während der Behandlung mit HYDREA nicht gestillt werden.
Frauen und Männer mit reproduktivem Potenzial
Schwangerschaftstests
Überprüfen Sie den Schwangerschaftsstatus von Frauen mit reproduktivem Potenzial, bevor Sie eine HYDREA-Therapie beginnen.
Verhütung
Frauen
HYDREA kann den Fötus schädigen, wenn es einer schwangeren Frau verabreicht wird. Raten Sie Frauen im fortpflanzungsfähigen Alter, während und nach der Behandlung mit HYDREA für mindestens 6 Monate nach der Therapie eine wirksame Empfängnisverhütung anzuwenden. Raten Sie Frauen, eine Schwangerschaft sofort zu melden.
Männer
HYDREA kann Spermien und Hodengewebe schädigen, was zu möglichen genetischen Anomalien führen kann. Männer mit weiblichen Sexualpartnern im fortpflanzungsfähigen Alter sollten während und nach der Behandlung mit HYDREA für mindestens 1 Jahr nach der Therapie eine wirksame Empfängnisverhütung anwenden.
Unfruchtbarkeit
Männer
Basierend auf Befunden bei Tieren und Menschen kann die männliche Fruchtbarkeit durch die Behandlung mit HYDREA beeinträchtigt werden. Azoospermie oder Oligospermie, manchmal reversibel, wurde bei Männern beobachtet. Informieren Sie männliche Patienten vor Beginn der Therapie über die Möglichkeit einer Spermakonservierung.
Anwendung bei Kindern
Die Sicherheit und Wirksamkeit bei pädiatrischen Patienten ist nicht erwiesen.
Anwendung bei älteren Patienten
Ältere Patienten können empfindlicher auf die Wirkungen von Hydroxyharnstoff reagieren und benötigen möglicherweise ein niedrigeres Dosisregime. Hydroxyharnstoff wird über die Nieren ausgeschieden, und das Risiko von Nebenwirkungen dieses Arzneimittels kann bei Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion größer sein. Da ältere Patienten eher eine eingeschränkte Nierenfunktion haben, sollte die Dosis sorgfältig ausgewählt werden, und es kann sinnvoll sein, die Nierenfunktion zu überwachen.
Nierenschwäche
Die Exposition gegenüber Hydroxyharnstoff ist bei Patienten mit einer Kreatinin-Clearance von weniger als 60 mL/min oder bei Patienten mit Nierenerkrankungen im Endstadium (ESRD) höher. Reduzieren Sie die Dosierung und überwachen Sie die hämatologischen Parameter genau, wenn HYDREA diesen Patienten verabreicht werden soll.
Leberschwäche
Es gibt keine Daten, die eine spezifische Dosierungsanpassung bei Patienten mit Leberschwäche unterstützen. Bei diesen Patienten wird eine genaue Überwachung der hämatologischen Parameter empfohlen.