Im Interpalpebralraum der Bindehaut treten häufig unregelmäßige Gewebeveränderungen auf, die meist nur geringfügig oder gar nicht pathologisch sind. Dieser Bereich ist ultravioletter Strahlung (UV) und atmosphärischen Reizstoffen ausgesetzt und neigt zu Trockenheit; daher sind Läsionen wie Pingueculae und Pterygien häufig anzutreffende Unregelmäßigkeiten der Augenoberfläche und fallen bei der Untersuchung im Allgemeinen kaum auf.
Gelegentlich treten jedoch auch neoplastische Erkrankungen auf. Dem invasiven konjunktivalen Plattenepithelkarzinom geht histologisch oft ein konjunktivales intraepitheliales Neoplasma (CIN) voraus, das die häufigste konjunktivale neoplastische Wucherung darstellt. Diese Läsionen – die oft als typischere Wucherungen der Augenoberfläche fehldiagnostiziert werden – sind langsam fortschreitend, lokal invasiv und haben kein Metastasenpotenzial. Sie können jedoch gelegentlich erhebliche lokale Schäden an der Augenoberfläche verursachen und sich zu einem invasiveren Plattenepithelkarzinom entwickeln. Sowohl die Diagnose als auch die Behandlung von CIN können eine Herausforderung darstellen. Dieser Artikel bietet Einblicke für Augenärzte, die nicht allzu oft mit CIN konfrontiert werden und sich einen klinischen Überblick verschaffen möchten.
Abb. 1a. In Fall 1 weist die Läsion sowohl leukoplakische als auch gelatinöse Zonen auf. Die Behandlung wurde mit MMC 0,02% QID eingeleitet. Abb. 1b. Geschätzte Ausdehnung der Läsion hervorgehoben. Abb. 1c. Nach der ersten dreiwöchigen Behandlung hat sich die Läsion dramatisch verkleinert. Die Patientin wurde zu einer zweiwöchigen Washout-Phase verdonnert und angewiesen, mit einer zweiten MMC-Behandlung zu rechnen. Abb. 1d. Die Läsion bildete sich nach der Auswaschung vollständig zurück. Klicken Sie zum Vergrößern auf das Bild.
Krebsentwicklung
Die Entstehung einer epithelialen Krebszellpopulation oder eines Karzinoms erfordert eine Reihe von Veränderungen im Verhalten der Zellen. Zellen, die diese Dysplasie aufweisen, zeigen ein gestörtes Wachstum und eine gestörte Reifung, was zu einem Übermaß an unreifen Zellen führt, denen gleichzeitig ein relativer Mangel an reifen Zellen dieser Linie gegenübersteht. Während die Dysplasie ein reversibler Prozess ist, können dysplastische Zellen dann eine weitere Mutation durchlaufen, die zu einer neoplastischen Transformation führt, wodurch die Zellen unempfindlich gegen Wachstumshemmer werden und invasiv werden.
Neoplastische Karzinome können lokal durch die Basalmembran begrenzt sein – dann spricht man von einem Carcinoma in situ – oder sie können invasiv sein, d. h., die Läsion durchbricht die jeweilige Basalmembran und breitet sich lokal aus. Diese Einteilung bezieht sich jedoch nicht auf zwei getrennte Entitäten; vielmehr stellt das Carcinoma in situ eine Vorstufe auf demselben Kontinuum der Neoplasie dar. Wenn es allein gelassen wird, kann das Carcinoma in situ schließlich invasiv werden.
Es ist zwar möglich, dass ein Plattenepithelkarzinom die Stufe der CIN überspringt, doch ist dies häufig die mittlere Stufe in der Ätiologie der Krankheit. CIN ist eine abnormale Linie von Epithelzellen der Bindehaut (und möglicherweise der Hornhaut) und stellt entweder eine einfache Dysplasie (partielle Dicke des Epithelgewebes) oder ein Carcinoma in situ dar, wenn die Läsion die volle Dicke erreicht hat.1-4 CIN ist Teil des Spektrums neoplastischer Erkrankungen der Bindehaut und der Hornhaut, die zusammen als Plattenepithelneoplasien der Augenoberfläche (OSSN) bezeichnet werden. Wenn CIN invasiv wird, indem sie die Basalmembran durchbricht, wird sie als invasives Plattenepithelkarzinom (SCC) neu klassifiziert.
Obwohl selten, ist die CIN in den Vereinigten Staaten die am häufigsten auftretende Bindehautneoplasie.4 Risikofaktoren für die Entwicklung von CIN und allen Formen von OSSN sind UV-Exposition (insbesondere UV-B), männliches Geschlecht, Kontakt mit Erdölprodukten, starker Tabakrauch, Humanes Immundefizienz-Virus (HIV) und Humanes Papillomavirus (HPV) Typ 16, wobei das letztgenannte Risiko nach wie vor umstritten ist.1,3-5 Die Prognose für CIN ist in der Regel gut, außer in Fällen, in denen das Wachstum ungewöhnlich groß ist. Sobald die Läsion die Basalmembran durchbricht und invasiv wird, ist die Prognose schlechter und erfordert oft eine aggressive Behandlung wie Enukleation oder Exstirpation. Selbst in diesen Fällen ist das Risiko einer Fernmetastasierung gering.
Abb. 2a-c (von oben nach unten). Bei Fall 2 handelte es sich um eine kleine CIN-verdächtige Läsion, die zufällig bei einer Untersuchung entdeckt wurde. Die Behandlung wurde mit INF-a2b QID eingeleitet, bis die 10-ml-Flasche leer war. Die geschätzte Gesamtausdehnung der neoplastischen Ränder ist grün hervorgehoben. Schließlich kam es zu einer Auflösung mit gleichzeitiger SCH im Zusammenhang mit Valsalva (nicht medikamentös bedingt). Die Behandlung erforderte einen Monat mit einer Million IE QID und dann 10 Tage QID mit drei Millionen IE INF-a2b. Klicken Sie auf das Bild, um es zu vergrößern.
Klinisches Erscheinungsbild
Das klinische Erscheinungsbild von CIN ist das einer abnormen, leicht erhöhten, fleischigen Masse, die sich typischerweise in der interpalpebralen Limbuszone befindet (95 % aller Läsionen).6 Die Vorliebe für diesen Bereich ist wahrscheinlich auf seine Merkmale zurückzuführen. Die UV-B-Belastung ist in der interpalpebralen Zone am größten, und die Stammzellenzone des Limbus ist ein Übergangsbereich zwischen dem Hornhaut- und dem Bindehautepithel. Diese Übergangszone stellt wahrscheinlich ein besonderes Risiko für das Gewebe dar, Dysplasien zu entwickeln.
Die Bindehautläsionen können gelatinös, papillär oder, seltener, leukoplakisch sein, was als Folge einer Hyperkeratose auftritt. Diese Läsionen sind in der Regel gut abgegrenzt und weisen ein gewisses Maß an Feeder-Vaskulatur auf.3,7,8 In 95 % der Fälle ist der Limbus betroffen.6 Hornhautmanifestationen weisen eine ähnliche Weißfärbung auf und können graue, gefranste (d. h. fingerartige) Epithelvorsprünge vom Limbus aus aufweisen. Klassischerweise weisen die Läsionen eine positive Färbung oder Tüpfelung mit Rosenbengalen auf, was bei der klinischen Unterscheidung von CIN von anderen Bindehautläsionen hilfreich sein kann.8,9
Trotz relativ auffälliger Befunde auf dem Papier können CIN- und SCC-Läsionen schwer von normaleren Wucherungen der Bindehaut, wie Pinguecula, Pterygien und Nävi, zu unterscheiden sein. Dies kann in bis zu 60 % der Fälle zu Fehldiagnosen führen, selbst wenn sie von erfahrenen Ärzten beurteilt werden, was eine Biopsie mit histologischer Beurteilung potenziell wertvoll macht.3
Diagnostische Tests
Historisch umfassten die Tests eine Exzisionsbiopsie, die zum Zeitpunkt der chirurgischen Entfernung durchgeführt wurde. Heute setzen Ärzte jedoch die Chemotherapie als primäre Behandlungsmethode ein, was den Zugang zur Biopsie einschränken kann.
Ein neueres Diagnoseinstrument ist die Abdruckzytologie, bei der ein Filterpapier auf die Läsion aufgebracht wird, das oberflächliche Epithel entfernt und minimalinvasive histologische Untersuchungen ermöglicht. Die Sensitivität dieser Methode liegt bei etwa 80 %, obwohl falsch-negative Ergebnisse nach wie vor eine Schwäche darstellen, da das Filterpapier durch die übermäßige Keratose der Läsion blockiert werden kann; Wiederholungsversuche sind im Allgemeinen erfolgreicher.8 Eine Studie zeigt, dass die ultrahochauflösende OCT, obwohl sie derzeit nicht verfügbar ist, bei der Unterscheidung von OSSN und Pterygium auf der Grundlage der Epitheldicke der Läsion sehr empfindlich ist.10
Behandlung
Die traditionelle Behandlung von CIN ist die Exzision mit Rändern von 1 mm bis 5 mm, je nach Ausmaß und Vorgeschichte der primären und rezidivierenden Läsionen. Die Hornhaut wird mit einer chirurgischen Klinge entfernt, und das Hornhautbett und die Bindehautränder werden mit Kryotherapie behandelt. Die Sklera wird belassen. Dies ist in der Regel erfolgreich, aber es wird von Rezidiven zwischen 10 % und 52 % berichtet, je nachdem, wie viele klare chirurgische Ränder durch die postoperative Histologie bestimmt werden.6-11 Die Rate sinkt auf 5 %, wenn klare Ränder erreicht werden; leider zeigen Studien, dass es schwierig ist, klare Ränder zu garantieren.8,9 Diese Zahlen scheinen für die Verwendung möglichst breiter Ränder zu sprechen; allerdings hat eine ausgedehnte Bindehautentfernung Folgen: narbige Veränderungen, limbaler Stammzellmangel, sklerale Einschmelzung, erhebliche Störung des Tränenfilms und unregelmäßige Veränderungen des Hornhautastigmatismus.
Topische Optionen
In jüngster Zeit sind topische Chemotherapeutika zur Behandlung von CIN populär geworden, da sie den Vorteil haben, dass sie die gesamte Augenoberfläche behandeln und, wenn sie mit Bedacht eingesetzt werden, gut verträglich zu sein scheinen.
Mitomycin. Die in den 1950er Jahren entdeckten Mitomycine sind Fermentationsnebenprodukte von Streptomyces caespitosus. Mitomycin-C (MMC), das letzte dieser Moleküle, das entdeckt wurde, ist ein Antimetabolit, der außerhalb der Augenheilkunde als Chemotherapeutikum gegen Tumore eingesetzt wird.12,13 MMC wirkt als Alkylierungsmittel, das die Aufspaltung der DNA während der Zellmitose verhindert, eine Veränderung, die extrem toxisch ist.1 Schon eine dieser Querverbindungen kann für eine Zelle tödlich sein.13 Außerdem kann MMC reaktive Sauerstoffspezies erzeugen und die Synthese des Tumornekrosefaktors (TNF) erhöhen.
Obwohl MMC seine Wurzeln in der Onkologie hat, wird es inzwischen immer häufiger eingesetzt, insbesondere in der Augenheilkunde, um die übermäßige postoperative Narbenbildung zu begrenzen. Optometristen, die chirurgische Patienten betreuen, sind vielleicht mit der intraoperativen Verwendung von MMC zur Verhinderung von Narbenbildung bei Patienten vertraut, die sich einem Glaukom-Filterverfahren unterzogen haben, sowie mit seiner Verwendung bei der PRK zur Verhinderung von Hornhauttrübungen. Seit seiner ersten Anwendung im Zusammenhang mit OSSN Mitte der 1990er Jahre hat sich MMC als wirksam erwiesen, mit Erfolgsraten zwischen 82 % und 100 %. Die Dosierung besteht in der Regel aus einer 0,04%igen Konzentration, die in einwöchigen Zyklen verabreicht wird, oder aus einer 0,02%igen Konzentration, die kontinuierlich in vierwöchigen Behandlungen verabreicht wird.4 Die Toxizität des Medikaments ist bei längeren Behandlungen oder höheren Konzentrationen größer
Da MMC ein besonders starkes, potenziell gefährliches Medikament ist, können seine Nebenwirkungen – z. B. Stammzelldefizit und Skleraschmelze – schwerwiegend sein. Häufiger auftretende Nebenwirkungen wie Hornhaut- und Bindehautepitheliopathie und konjunktivale Injektionen sind vorübergehend.4,14 Bei der Anwendung von MMC ist eine sorgfältige Überwachung und ein Absetzen des Medikaments erforderlich, wenn eine signifikante Nebenwirkung vermutet wird.
5-Fluorouracil (5-FU). Dies ist ein weiterer Antimetabolit, der bei der Behandlung von Hauttumoren und auch von Glaukomchirurgen eingesetzt wird. Sein Mechanismus blockiert die DNA-Synthese durch Interferenz mit dem Enzym Thymidylatsynthase. Bei der Behandlung von OSSN wird 5-FU in der Regel in einer Konzentration von 1 % QID einen Monat lang verabreicht, dann einen Monat lang ausgesetzt, bis die Krankheit abgeklungen ist. Die meisten Fälle verschwinden nach einem oder zwei Zyklen, in manchen Fällen dauert es jedoch bis zu fünf. Epitheltoxizität, die zu Erosion oder Ablösung führt, ist häufig. In einer Studie wurde die Behandlungsdauer als die Zeit bis zum Auftreten der Ablösung festgelegt, wobei die Behandlung bis zur Reepithelisierung ausgesetzt wurde. Trotz dieser schmerzhaften Komplikation scheinen die Nebenwirkungen von 5-FU nicht so schwerwiegend zu sein wie die von MMC, und die Rezidivraten werden im Allgemeinen als gleichwertig angegeben.4,14
Abb. 3a. Bei Fall 3 handelte es sich um eine mittelgroße mutmaßliche papillomatöse CIN. Der Patient wurde mit einer INF-a2b-Behandlung von drei Millionen IU für 10 Tage begonnen. Abb. 3b. Geschätzte Gesamtgröße der Läsion. Abb. 3c. Nach der Behandlung. Nahezu vollständiges Abklingen des Wachstums bei weiterhin unregelmäßigem Hornhautepithel. Entgegen dem Ratschlag entschied sich der Patient zu diesem Zeitpunkt für eine Beobachtung. Zum Vergrößern auf das Bild klicken.
Interferon alpha 2b (INF-a2b). Interferone sind eine Untergruppe von natürlich vorkommenden Entzündungsproteinen, die als Zytokine bezeichnet werden. Sie werden von aktivierten Immunzellen produziert und haben unterschiedliche antineoplastische, antivirale und antimikrobielle Wirkungen. Der erste Bericht über die Verwendung von INF-a2b im Jahr 1994 führte zur erfolgreichen Beseitigung einer CIN-Läsion bei topischer Anwendung.5 Seitdem wurde INF-a2b sowohl topisch als auch subkonjunktival mit guter Wirkung bei der Behandlung von OSSN eingesetzt.
Die größte Wirksamkeit hat die topische Verabreichung mit 87 % bis 100 % Rückbildung über einen Zeitraum von fünf Wochen (bei Injektionen, die bis zu dreimal pro Woche verabreicht werden).4,14,15 Um diese Wirksamkeit zu erreichen, sind mehrere Injektionen erforderlich, was dazu führt, dass bis zu 100 % der Patienten systemische Myalgien und Fieber entwickeln.5,14 Die topische Verabreichung entspricht in ihrer Wirksamkeit in etwa der von MMC.14,15 Es wird in einer Konzentration von einer Million internationaler Einheiten (IU) pro Millimeter verabreicht und einen Monat lang über die klinische Rückbildung hinaus verabreicht. Wenn keine Besserung eintritt, kann die Konzentration auf bis zu drei Millionen IE erhöht werden, ebenfalls in regelmäßigen Abständen. Unabhängig von der Behandlungskonzentration stellen die Apotheken die Flasche im Allgemeinen aus einer einzigen Zubereitung von einer Million IE her. Dieses Präparat mit einer Million IE kann weiter konzentriert werden, indem die Menge des Trägers in der Flasche reduziert wird. Die Nebenwirkungen von topischem INF-a2b sind mild, wobei häufig über Hyperämie und follikuläre Konjunktivitis berichtet wird; Keratitis wird seltener berichtet.4
Topische Behandlung vs. Chirurgie
Obwohl Biopsie und chirurgische Entfernung in der Vergangenheit die Behandlung der Wahl waren, haben sich topische Chemotherapeutika, die theoretisch einige Vorteile gegenüber der Chirurgie haben, als Erstbehandlung durchgesetzt. Bei chirurgischen Eingriffen ist es unmöglich, klare Ränder zu garantieren – eine Voraussetzung für die beste Prognose. Je mehr Gewebe entfernt wird, um klare Ränder zu gewährleisten, desto größer ist die Gefahr einer langfristigen Schädigung der Augenoberfläche. Topische Wirkstoffe behandeln die gesamte Augenoberfläche, so dass keine Ränder identifiziert werden müssen und eine wirksame Behandlung neoplastischer Zellpopulationen möglich ist, die bei der mikroskopischen Analyse nicht eindeutig identifiziert werden können – ein Vorteil, der dazu führen kann, dass topische Wirkstoffe zusammen mit der chirurgischen Entfernung als Gesamtbehandlungsprotokoll für große Läsionen eingesetzt werden. Der Nachteil der topischen Therapie besteht natürlich darin, dass, da die gesamte Augenoberfläche dem Medikament ausgesetzt ist – technisch gesehen eine Überbehandlung -, Komplikationen auftreten können, und insbesondere im Fall von MMC können diese Komplikationen zwar selten, aber schwerwiegend sein.
Was die Wirksamkeit anbelangt, so schneiden alle topischen Chemotherapeutika für die Behandlung von OSSN recht gut ab. INF-a2b wurde in direkten Wirksamkeitsstudien mit der chirurgischen Resektion verglichen, und es hat sich gezeigt, dass die Läsion mit vergleichbaren Raten beseitigt werden kann, und die Rezidivraten können bei INF-a2b im Vergleich zur Resektion sogar niedriger sein.4 Folgestudien berichten, dass der Einsatz von INF-a2b bei einfachen oder kleinen Läsionen angemessener ist, während bei fortgeschritteneren Läsionen eine Operation vorzuziehen ist, obwohl eine topische Therapie bei rezidivierenden Läsionen vorzuziehen sein kann.4,15
MMC hat im Allgemeinen den kürzesten Behandlungsverlauf, ist aber am giftigsten und birgt das größte Komplikationsrisiko. 5-FU hat ein mittleres Nebenwirkungsprofil und eine mittlere Behandlungsdauer; es ist auch das kostengünstigste der Gruppe. INF-a2b hat eine bessere Verträglichkeit, ist aber häufig mit einer längeren Behandlungsdauer und höheren Kosten verbunden.4,13-16
Die Kosten können bei der Entscheidung für den Einsatz von topischen Chemotherapeutika durchaus eine Rolle spielen. Die Krankenkassen verweigern manchmal die Kostenübernahme für diese Medikamente und bezeichnen ihre Anwendung als experimentell. Bei kurzen Behandlungen und wenn man nur die Gesamtausgaben für das Gesundheitswesen vergleicht, sind topische Chemotherapeutika weniger teuer als eine Operation; nach mehreren Behandlungen können sie jedoch die Kosten einer Operation übersteigen.
Abgesehen von diesem möglichen Hindernis scheinen topische Chemotherapeutika angesichts ihrer Wirksamkeit, der Möglichkeit, eine Operation zu vermeiden, und ihrer allgemeinen Verträglichkeit bei kontrollierter Anwendung eine gute Option für die Behandlung von Läsionen des konjunktivalen intraepithelialen Neoplasmas zu sein.
Dr. Bronner ist Optometrist am Pacific Cataract and Laser Institute in Kennewick, Washington.
1. Kiire CA, Dhillon B. The aetiology and associations of conjunctival intraepithelial neoplasia. Br J Ophthalmol. 2006;90(1);109-13.
2. Birkholz ES et al. Treatment of ocular surface squamous cell intraepithelial neoplasia with and without mitomycin C. Cornea. 2011;30:37-41.
3. Lee GA, Hirst LW. Ocular surface squamous neoplasia. Survey of Ophthalmology. 1995; 39:429-50.
4. Nelson KD, McSoley JJ. Klinische Befunde und Behandlung der konjunktivalen intraepithelialen Neoplasie. Optometry. 2011; 82:15-21.
5. Nanji AA, Sayyad FE, Karp CL. Topische Chemotherapie für Plattenepithelneoplasien der Augenoberfläche. Current Opinion in Ophthalmology. 2013; 24:336-42.
6. Warner M, Jakobiec F. Squamous Neoplasms of the Conjunctiva. In: Krachmer JH, Mannis MJ, Holland EJ eds. Cornea. 2nd ed. St Louis: Mosby; 2004:557-70.
7. Rapuono CJ, Luchs JI, Kim T. Conjunctival and External Disease. Anterior Segment: the requisites. Ed. Krachmer, JH. Mosby. 2000;33-6.
8. Huerva V and Ascaso FJ. Conjunctival Intraepithelial Neoplasia – Clinical Presentation, Diagnosis and Treatment Possibilities. Srivstava S (Ed.) ISBN: 978-953-307-987-5, InTech.
9. Nelson KD, McSoley JJ. Klinische Befunde und Management der konjunktivalen intraepithelialen Neoplasie. Optometry. 2011;82:15-21.
10. Kieval JZ1, Karp CL, Abou Shousha M, et al. Ultrahochauflösende optische Kohärenztomographie zur Differenzierung von Plattenepithelneoplasien der Augenoberfläche und Pterigien. Invest Ophthalmol and Vis Sci. 2011; 52:1741.
11. Peksayar G, Soyturk MK, Demiryont M: Longterm results of cryotherapy on malignant epithelial tumors of the conjunctiva. Amer J of Ophthalmol. 1989;107: 337.
12. Santhiago MR, Netto MV, Wilson SE. Mitomycin C: Biologische Wirkungen und Anwendung in der refraktiven Chirurgie. Cornea. 2012; 31:311-21.
13. Tomaz M. Mitomycin C: klein, schnell und tödlich (aber sehr selektiv). Chem and Biol. 1995; 2:575-9.
14. Majmudar PA, Epstein RJ. Antimetabolite in ocular surface neoplasia. Curr Opin in Ophthalmol. 1998; 9:35-9.
15. Besley J, Pappalardo J, Lee GA. Risikofaktoren für das Wiederauftreten von Plattenepithelneoplasien der Augenoberfläche nach der Behandlung mit topischem Mitomycin C und Interferon alpha 2b. Amer J of Ophthalmol 2014; 157:287-93.
16. Boehm M and Huang AJW. Behandlung von rezidivierenden kornealen und konjunktivalen intraepithelialen Neoplasien mit topischem Interferon alpha-2b. Ophthalmol. 2004; 111:1755-61.