Die IDEAL-Studie ist eine landesweite, prospektive, multizentrische, offene, randomisierte, kontrollierte Studie, bei der IBD-Patienten, bei denen eine vollständige Proktektomie und IPAA geplant ist, randomisiert zwischen einer ableitenden Ileostomie (die „Ileostomie“-Strategie) und keiner ableitenden Ileostomie (die „Keine-Ileostomie“-Strategie) ausgewählt werden. Die Studie kann nicht verblindet werden, da das Vorhandensein eines Stomas nicht simuliert werden kann und sowohl für Patienten als auch für Ärzte offensichtlich ist. Die Studiendauer beträgt 48 Monate, und die Rekrutierungsdauer beträgt 33 Monate. Das Studiendesign ist in Abb. 1 zusammengefasst.
Flussdiagramm der IDEAL-Studie
*Defunktionierende Ileostomie, CR: Kontinuitätswiederherstellung
Die Liste der Randomisierung wird vor der Durchführung der Studie mit einem 1:1 Zuteilungsverhältnis erstellt. Sie wird unter der Verantwortung der Plattform für klinische Forschung der Assistance Publique – Hôpitaux de Marseille (APHM) erstellt. Es wird eine computergenerierte randomisierte Liste mit einem permutierten Blockdesign erstellt. Zwei Stratifikationsindikatoren werden beibehalten: das Zentrum und der Body-Mass-Index (< oder ≥ 25 kg/m2).
Diese Studie wird durch einen Zuschuss des französischen Gesundheitsministeriums (PHRC-18_0764) unterstützt.
Endpunkte
Der primäre Endpunkt ist die globale postoperative Morbidität nach 6 Monaten, d.h., die Anzahl der Patienten, die bei der 6-monatigen Nachbeobachtung mindestens eine Komplikation entwickeln, die sowohl chirurgische und medizinische Komplikationen als auch die Morbidität des Ileostomieverschlusses umfasst. Der 6-Monats-Zeitpunkt wird ab der abgeschlossenen Proktektomie definiert und ist daher in beiden Gruppen gleich. Wir haben uns für einen 6-Monats-Endpunkt entschieden, weil die Hälfte der Patienten 6 bis 12 Wochen nach der IPAA einen Ileostomieverschluss erhalten wird. Daher wäre ein einmonatiger oder dreimonatiger Endpunkt zu kurz, um die Morbidität der vollständigen Proktomie +/- Ileostomieverschluss korrekt zu bewerten. Darüber hinaus trat ein signifikanter Teil der Morbidität im Zusammenhang mit einer defunktionierenden Ileostomie in zuvor veröffentlichten Studien langfristig (d. h. nach 30 Tagen) auf.
Die sekundären Endpunkte sind wie folgt: 6-Monats-Hauptmorbidität auf der Grundlage der Clavien-Dindo-Klassifikation, d. h. die Anzahl der Patienten, die bei der 6-Monats-Nachbeobachtung mindestens eine Hauptkomplikation entwickeln; 6-Monats-Rate ungeplanter Reoperationen, d. h. jede ungeplante Bauchoperation, ob dringend oder elektiv, außer dem Verschluss der Ileostomie; 6-Monats-Rate von Anastomosenleckagen, bewertet durch einen CT-Scan mit Jodinjektion, d. h., Beckenabszess, extradigestive Beckenluft, freie Beckenflüssigkeit oder Beckeninfiltration; 6-Monats-Mortalität (mit oder ohne Krankheitsbezug); anfängliche und kumulative 6-Monats-Krankenhausverweildauer; 6-Monats-Rate ungeplanter Wiederaufnahmen, d. h. andere als für den Ileostomieverschluss; globale und verdauungsbezogene Lebensqualität (QoL), bewertet anhand des Cleveland Global Quality of Life (CGQL)-Scores und des EuroQol Five-Levels (EQ-5D-5 L) (d. h., (d. h. Nutzwerte für Gesundheitszustände) bei Studienbeginn sowie 3 und 12 Monate nach Wiederherstellung der Kontinuität (d. h. entweder IPAA oder Ileostomieverschluss); funktionelle Ergebnisse, bewertet mit dem Cleveland Pouch Functional Score (PFS) 3 und 12 Monate nach Wiederherstellung der Kontinuität; 12-Monats-Ergebnisse für den Pouch: Pouch-Versagen (d. h., mit definitiver Ileostomie), Anastomosenstriktur, Pouch an Ort und Stelle und Wiederholung des IPAA 12 Monate nach Wiederherstellung der Kontinuität; 12-monatige globale Morbidität (d. h. die Anzahl der Patienten, die 12 Monate nach Wiederherstellung der Kontinuität mindestens eine Komplikation entwickeln); und 12-monatige Kosten-Nutzen-Analyse, die 12 Monate nach Wiederherstellung der Kontinuität durchgeführt wird (vgl. „Wirtschaftliche Bewertung“ unten). Obwohl viele Redo-IPAAs nach einem Jahr durchgeführt werden, ist dies ein sekundärer Endpunkt und wurde in dieser Studie als nicht relevant genug erachtet, um die Nachbeobachtung zu verlängern.
Teilnehmende Zentren
Die Rekrutierung wird in 15 öffentlichen französischen akademischen Lehrkrankenhäusern durchgeführt. Alle teilnehmenden Einrichtungen unterzeichnen eine Vereinbarung mit der Direktion für Forschung und klinische Innovation der APHM, um eine ethische Genehmigung zu erhalten, bevor sie mit der Aufnahme von Patienten beginnen. Bei all diesen Zentren handelt es sich um tertiäre Fachabteilungen für CED, da nachgewiesen wurde, dass die IPAA in Zentren mit mittlerem bis hohem Volumen durchgeführt werden sollte, d. h. in solchen, die mindestens 3 IPAA-Eingriffe pro Jahr vornehmen.
Studienpopulation
Die Kriterien für die Aufnahme und den Ausschluss sind in Tabelle 1 zusammengefasst. Eine vollständige Proktektomie kann nach jeder primären subtotalen Kolektomie indiziert sein, unabhängig von der Indikation zur subtotalen Kolektomie und der Zeit seit dem vorherigen Eingriff. UC und IBDU werden gemäß den dritten ECCO-Konsensleitlinien definiert. Die Ausschlusskriterien lauten wie folgt: Wunsch, die Teilnahme an der Studie zu unterbrechen, und kein Nutzen der IPAA (z. B. definitive terminale Ileostomie). Ein vorzeitiger Stomaschluss aufgrund hoher Leistung mit Elektrolytstörungen ist kein Ausschlusskriterium.
Die Auswahlkriterien sind kaum restriktiv, müssen aber befolgt werden, um die aktuellen Leitlinien einzuhalten. Patienten, die nach einer primären subtotalen Kolektomie eine vollständige Proktektomie benötigen, machen etwa 40 % aller Patienten mit IBD im Kolon aus, die eine IPAA benötigen. Es handelt sich also um eine häufige Situation, und die Beschränkung der Einschlusskriterien auf die vollständige Proktektomie anstelle der Einbeziehung aller IPAA ermöglicht eine homogenere Population. Außerdem ist die einzeitige IPAA jetzt auf sehr ausgewählte Fälle von CED beschränkt, wie oben in der Begründung erläutert. Die Einbeziehung von Patienten mit FAP wurde als nicht relevant eingeschätzt, da bei ihnen kaum eine vollständige Proktomie durchgeführt wird und sie keine rektale Entzündung haben. Bei ausgewählten Patienten mit Morbus Crohn im Dickdarm kann eine IPAA durchgeführt werden. Sie sind jedoch nicht die besten Kandidaten für eine vollständige Proktektomie und IPAA ohne Ileostomie, da bei ihnen das Risiko eines Pouch-Versagens höher ist als bei UC-Patienten. Daher werden Morbus-Crohn-Patienten nicht in die Studie aufgenommen.
Ethik
Die Forschung wird in Übereinstimmung mit der Erklärung von Helsinki durchgeführt. Diese Studie wurde der nationalen Arzneimittelbehörde (ANSM) und der Ethikkommission „CPP Sud-Est 3“ am 30. April 2019 vorgelegt; sie wurde nach geringfügigen Korrekturen genehmigt. Vor der Randomisierung wird von allen Patienten eine schriftliche Einverständniserklärung eingeholt.
Studienplan
Randomisierung
Der Prüfarzt wird die Eignung der Patienten im Hinblick auf die Einschluss- und Nicht-Einschlusskriterien überprüfen. Nach der mündlichen Information über die Studie wird die schriftliche Einwilligung eingeholt (Tag des Einschlusses). Beide Strategien werden den Patienten vor der Aufnahme in die Studie erläutert, ebenso wie ihre Vor- und Nachteile. Für die Voruntersuchung werden die eingeschlossenen Patienten gemäß dem lokalen Protokoll einer Standarduntersuchung unterzogen. Die Randomisierung wird spätestens am Tag vor der Operation per Computer durchgeführt, und die Ergebnisse der Randomisierung werden den Patienten spätestens am Tag vor der Operation mitgeteilt. Alle Erklärungen zum Inhalt der Strategie werden dem Patienten nochmals erläutert.
Eingriff
Eine Anästhesiekonsultation ist vor der Operation entsprechend den Gepflogenheiten der jeweiligen Abteilung vorgesehen. Durch die Teilnahme an der Studie werden die Anästhesieverfahren nicht verändert. Die technischen Modalitäten der IPAA sind nicht eingeschränkt, aber es ist zwingend erforderlich, dass diese Modalitäten in beiden Gruppen für jedes Zentrum identisch sind, was die Art des Zugangs (laparoskopisch, Single-Port, robotisch), die Art der Anastomose (handgenäht oder geklammert), die Beckendrainage und die Pouch-Drainage betrifft. Bei einigen Patienten kann ein offener chirurgischer Ansatz gewählt werden, wenn ein minimalinvasiver Ansatz aufgrund der chirurgischen Vorgeschichte oder medizinischer Kontraindikationen nach Einschätzung des behandelnden Chirurgen nicht durchgeführt werden kann. Ein J-Pouch wird obligatorisch sein, da er der Referenzbeutel ist.
Die defunktionelle Ileostomie ist eine deckende Ileostomie, die entweder in der rechten oder linken Fossa iliaca angelegt werden kann. Die Verwendung einer Stomastange ist nicht obligatorisch und liegt im Ermessen des Chirurgen. Der Ileostomieverschluss wird 6 bis 12 Wochen nach der IPAA gemäß dem lokalen Protokoll oder später im Falle einer Beckensepsis durchgeführt. Beim Stomaverschluss ist die Art der ileo-ilealen Anastomose (end-to-end oder side-to-side, handgenäht oder geklammert) nicht eingeschränkt. Vor dem Verschluss der Ileostomie kann eine CT-Klistieruntersuchung durchgeführt werden, um das Fehlen von Anastomosenleckagen gemäß dem lokalen Protokoll zu überprüfen.
Die in die Versuchsgruppe randomisierten Patienten werden durch eine vollständige Proktektomie und die Anlage einer IPAA ohne defunktionierende Ileostomie behandelt, was einer modifizierten zweizeitigen IPAA entspricht. Da in dieser Gruppe auf eine defunktionierende Ileostomie verzichtet wird, kann eine Anastomosenleckprüfung durchgeführt werden, wenn der behandelnde Chirurg dies für erforderlich hält. Der anastomotische Lecktest ist jedoch nicht obligatorisch.
Während der Studie sind keine begleitenden Behandlungen und Eingriffe verboten.
Statistische Analyse
Eine Berechnung des Stichprobenumfangs wird auf der Grundlage der Hypothese durchgeführt, die für den primären Endpunkt formuliert wurde, d. h. die Gesamtmorbidität, die 6 Monate nach der Randomisierung bewertet wird. Aus früheren Berichten geht hervor, dass die Gesamtmorbidität nach 6 Monaten 30 % beträgt, wenn keine Ileostomie angelegt wird (d. h. die Versuchsgruppe), und 55 %, wenn dies nicht geschieht (Kontrollgruppe). Bei einem Alpha-Risiko von 0,05 und einer Power von 0,80 müssen 88 Patienten in jede Gruppe aufgenommen werden, also insgesamt 176. Unter Berücksichtigung einer Drop-out-Rate von 10 % wird das Ziel auf 194 Patienten festgelegt.
Die vollständige Analysepopulation (einschließlich aller Probanden, die randomisiert werden und zumindest zu Beginn der Studie untersucht werden) wird in der primären Analyse verwendet, und die Per-Protocol-Population (einschließlich aller Probanden, die randomisiert werden und keine wesentlichen Protokollabweichungen aufweisen) wird in der sekundären Analyse verwendet, um die Robustheit der Ergebnisse zu bewerten. Die demografischen Merkmale und Ausgangsdaten werden für die beiden Gruppen (Kontroll- und Versuchsgruppe) zusammengefasst. Die Werte der Fragebögen zur Lebensqualität werden anhand des von den Autoren der Instrumente bereitgestellten Algorithmus berechnet. In Übereinstimmung mit den CONSORT-Richtlinien werden keine Vergleiche durchgeführt.
Für die primäre Analyse wird der primäre Endpunkt zwischen den beiden Gruppen verglichen (χ2-Test oder exakter Test nach Fisher). Zur Anpassung an potenzielle Störfaktoren wird eine logistische Regression durchgeführt; die für die Modelle relevanten Variablen werden anhand ihrer klinischen Bedeutung und/oder eines Schwellenwerts von p-value ≤0,1 bei der univariaten Analyse ausgewählt. In den endgültigen Modellen werden die ungeraden Verhältnisse und ihre 95 %-Konfidenzintervalle angegeben. Die unbereinigte Analyse wird die primäre Analyse sein, die bereinigte Analyse wird eine ergänzende Analyse sein. Für die sekundären Endpunkte werden die quantitativen Daten mit dem Student’s t-Test oder dem Mann-Whitney U-Test entsprechend der Variablenverteilung verglichen, während die qualitativen Daten mit dem χ2-Test oder dem exakten Test von Fisher verglichen werden.
Für die Analyse des Gesamtüberlebens wird das letzte bekannte Kontaktdatum für die Probanden verwendet, die nicht gestorben sind (die Probanden werden als zensiert betrachtet). Das Gesamtüberleben wird nach der Kaplan-Meier-Methode geschätzt. Vergleiche zwischen den beiden Gruppen werden mit dem Log-Rank-Test für die Kaplan-Meier-Schätzungen durchgeführt. Es werden Cox-Modelle erstellt.
Ökonomische Bewertung
Wie von der französischen Hohen Gesundheitsbehörde (HAS) empfohlen, werden als klinischer Endpunkt für die Kosten-Nutzen-Analyse die QALYs (https://www.has-sante.fr/portail/jcms/r_1499251/en/choices-in-methods-for-economic-evaluation) verwendet. Die präferenzbasierten Nutzenwerte werden anhand des EQ-5D-5 L-Fragebogens berechnet. Das Endergebnis der wirtschaftlichen Analyse ist das inkrementelle Kosten-Nutzwert-Verhältnis (ICUR), das die zusätzlichen Kosten pro zusätzlichem QALY ausdrückt. Die Perspektive wird die der Gesellschaft sein (HAS-Empfehlung). Eine zweite Analyse wird aus der Perspektive des Gesundheitsdienstleisters (d. h. des Krankenhauses) durchgeführt. Bei dieser Analyse wird die Differenz zwischen den Kosten und den für jede Kostenkategorie gezahlten Tarifen berücksichtigt. Die wichtigste wirtschaftliche Analyse wird über den Zeithorizont der IDEAL-Studie durchgeführt, d. h. über einen Zeitraum von 12 Monaten, um sowohl die unmittelbaren als auch die relevanten Folgen der Strategien „keine Ileostomie“ und „Ileostomie“ zu erfassen. Um die langfristigen Folgen der verglichenen Intervention zu erfassen, werden wir den Zeithorizont der Kosten-Nutzen-Analyse auf die Lebenszeit der Patienten ausdehnen. Die Ergebnisse des Modellierungsansatzes werden zur Entscheidungsfindung beitragen, indem wir unsere Ergebnisse mit anderen wirtschaftlichen Analysen vergleichen, die auf dem Gebiet der entzündlichen Darmerkrankungen durchgeführt wurden, und das langfristige Überleben und die Kosten untersuchen.
Datenerfassung und -überwachung
Mit einem elektronischen Fallberichtsformular (eCRF) werden die Ausgangsdaten der Patienten erfasst (soziodemografische Daten wie aktuelles Alter, Alter bei der UC-Diagnose, Geschlecht, Body-Mass-Index, Gewichtszunahme seit der subtotalen Kolektomie, ASA-Score und Raucherstatus; medizinische Anamnese wie Ausmaß der UC, assoziierte primär sklerosierende Cholangitis und assoziierte Komorbiditäten; chirurgische Anamnese, z. B. Indikationen für die primäre STC, Verzögerung zwischen STC und IPAA, postoperativer Verlauf der subtotalen Kolektomie und Vorgeschichte anderer chirurgischer Eingriffe; aktuelle und frühere Behandlungen, z. B. Anti-TNF, immunsuppressive Behandlung und Kortikosteroidtherapie; und Bewertung der Lebensqualität zu Beginn der Studie unter Verwendung von CGQL und EQ-5D-5 L) sowie perioperative, kurz- und langfristige Daten zu den oben genannten Endpunkten. Jeder Patient wird 15 Monate lang an der Studie teilnehmen (da es 12 Monate lang Daten aus der Wiederherstellung der Kontinuität gibt, die bis zu 3 Monate nach der IPAA im Falle einer defunktionellen Ileostomie durchgeführt wird). Klinische Überprüfungen werden ein und sechs Monate nach der IPAA und drei und zwölf Monate nach der Wiederherstellung der Kontinuität (d. h. entweder IPAA oder Stomaverschluss) durchgeführt.
Die Überwachung wird durchgeführt, um sicherzustellen, dass die Daten korrekt/vollständig sind, die Sicherheit und die Rechte der Probanden geschützt werden und die Studie in Übereinstimmung mit den geltenden gesetzlichen Bestimmungen durchgeführt wird. Es werden keine de-identifizierten Daten auf Ebene der einzelnen Studienteilnehmer (IPD) weitergegeben. Diese Überwachung (einschließlich Datenmanagement und Datenqualitätssicherung) wird durch den Sponsor sichergestellt. Folgende Kontrollen werden durchgeführt: Einwilligung nach Aufklärung, Abweichung vom Protokoll, Datenerhebung sowie Sicherheit und Rechte der Teilnehmer. Alle eCRFs werden an das koordinierende Zentrum, APHM (LBB), weitergeleitet. Die Dateneingabe erfolgt mit REDCap. Die Qualitätssicherung wird von der endgültigen Datenbank aus durchgeführt (Datenmanager). Die Datenbank wird an das statistische Team (Aix-Marseille Univ, APHM, Clinic Research Platform) weitergeleitet. Die Studieninformationen zu diesem Protokoll wurden auf clinicaltrials.gov veröffentlicht. Der Status dieser Studie steht noch aus: der erste Einschluss ist für den 1. September 2019 vorgesehen.
Patientensicherheit
Eine Sicherheitsanalyse wird von einem unabhängigen Überwachungsausschuss auf der Grundlage der Anastomosenleckagerate in der Versuchsgruppe (d. h., „Der gewählte Schwellenwert liegt bei 15 %, da er eine um 30 % höhere Anastomosenleckagerate im Vergleich zu den in der Literatur verfügbaren Raten für Fälle einer vollständigen Proktomie mit Ileostomie (8 bis 16 %) darstellt. Die Behandlung von Änderungen am Prüfplan und von unerwünschten Ereignissen erfolgt nach den Verfahren der Zulassungsabteilung des Sponsors.
Verbreitungs- und Veröffentlichungsregeln
Die Ergebnisse der Studie werden auf internationalen, nationalen und Fachkonferenzen vorgestellt und in einer internationalen medizinischen Fachzeitschrift unter der Aufsicht des Prüfers veröffentlicht.