Pfadbeschreibung:
Jaks und Stats sind entscheidende Komponenten vieler Zytokinrezeptorsysteme, die Wachstum, Überleben, Differenzierung und Pathogenresistenz regulieren. Ein Beispiel für diese Wege ist die IL-6 (oder gp130)-Rezeptorfamilie, die die Differenzierung von B-Zellen, die Plasmozytogenese und die Akute-Phase-Reaktion koreguliert. Die Zytokinbindung führt zur Dimerisierung des Rezeptors und aktiviert die assoziierten Jaks, die sich selbst und den Rezeptor phosphorylieren. Die phosphorylierten Stellen auf dem Rezeptor und den Jaks dienen als Andockstellen für SH2-haltige Stats wie Stat3 sowie für SH2-haltige Proteine und Adaptoren, die den Rezeptor mit MAP-Kinase, PI3K/Akt und anderen zellulären Signalwegen verbinden.
Phosphorylierte Stats dimerisieren und translozieren in den Zellkern, um die Transkription von Zielgenen zu regulieren. Mitglieder der SOCS-Familie (Suppressor of Cytokine Signaling) dämpfen die Rezeptorsignalisierung durch homologe oder heterologe Rückkopplungsregulation. Jaks oder Stats können auch an der Signalübertragung durch andere Rezeptorklassen beteiligt sein, wie in der Jak/Stat-Verwendungstabelle beschrieben. Forscher haben festgestellt, dass Stat3 und Stat5 in mehreren soliden Tumoren konstitutiv durch andere Tyrosinkinasen als Jaks aktiviert werden
Der Jak/Stat-Signalweg vermittelt die Wirkungen von Zytokinen wie Erythropoietin, Thrombopoietin und G-CSF, die Proteinarzneimittel zur Behandlung von Anämie, Thrombozytopenie bzw. Neutropenie sind. Der Signalweg vermittelt auch die Signalübertragung durch Interferone, die als antivirale und antiproliferative Mittel eingesetzt werden. Forscher haben herausgefunden, dass dysregulierte Zytokin-Signalwege zu Krebs beitragen. Eine gestörte IL-6-Signalübertragung trägt zur Entstehung von Autoimmunkrankheiten, Entzündungen und Krebsarten wie Prostatakrebs und multiplem Myelom bei. Jak-Inhibitoren werden derzeit in Modellen des multiplen Myeloms getestet. Stat3 kann als Onkogen wirken und ist in vielen Tumoren konstitutiv aktiv. In einigen Krebszellen kommt es zu einer Wechselwirkung zwischen der Zytokin-Signalübertragung und Mitgliedern der EGFR-Familie. Forschungsarbeiten haben gezeigt, dass in Glioblastomzellen, die den EGFR überexprimieren, die Resistenz gegen EGFR-Kinaseinhibitoren durch die Bindung von Jak2 an den EGFR über die FERM-Domäne des EGFR ausgelöst wird.
Aktivierende Jak-Mutationen sind wichtige molekulare Ereignisse in menschlichen hämatologischen Malignomen. Forscher haben eine einzigartige somatische Mutation in der Jak2-Pseudokinase-Domäne (V617F) gefunden, die häufig bei Polycythemia vera, essentieller Thrombozytämie und idiopathischer Myelofibrose auftritt. Diese Mutation führt zu einer pathologischen Aktivierung von Jak2, die mit Rezeptoren für Erythropoietin, Thrombopoietin und G-CSF verbunden ist, welche die erythroide, megakaryozytäre und granulozytäre Proliferation und Differenzierung steuern. Forscher haben auch gezeigt, dass somatische, erworbene Funktionsgewinnmutationen von Jak1 bei akuter lymphatischer Leukämie erwachsener T-Zellen zu finden sind. Somatische aktivierende Mutationen in Jak1, Jak2 und Jak3 wurden auch bei der pädiatrischen akuten lymphoblastischen Leukämie (ALL) festgestellt. Außerdem wurden Jak2-Mutationen um die Pseudokinase-Domäne R683 (R683G oder DIREED) bei B-ALL im Kindesalter mit Down-Syndrom und bei pädiatrischen B-ALL
festgestellt.